我們每個人都會逐漸衰老。衰老後，我們最常抱怨的事情之一是容易忘事。為什麼會這樣呢?可不可以在衰老後重新擁有年輕的記憶水平呢?這些問題的答案依賴於神經科學領域的深入發展。心理學家認為衰老引起的記憶衰退的一個重要原因是老年人比年輕人更容易受到外界幹擾的影響。然而，這種解釋背後的微觀生物學機製一直沒有被揭示。

        小小的果蠅在曆史上已經多次幫助研究者們理解了很多大問題，比如遺傳學規律、胚胎發育機理、先天免疫機製和生物晝夜節律等。果蠅被用來研究衰老後記憶衰退問題也有了十幾年的曆史。鍾毅課題組於2018年發表在《神經元》(Neuron)雜誌的文章揭示了一種短期記憶的主動保護機製，即年輕果蠅大腦的記憶神經元會在新學習後激活Raf/MAPK信號通路，從而為短期記憶免受意外幹擾保駕護航。考慮到老年人大腦更容易受到外界幹擾的心理學發現，研究者們提出一個猜想：年輕果蠅的MAPK記憶保護機製也許會隨著衰老而逐漸丟失，從而導致衰老果蠅對外界幹擾更加敏感，進而表現出記憶損傷。

        於是，研究者們先檢測了不同齡的果蠅腦中由學習引發的MAPK信號水平變化，發現年輕果蠅學習後MAPK信號可以正常激活並維持15分鍾以上，而這種激活隨著衰老的發生而逐漸減弱甚至消失，暗示衰老果蠅的記憶保護機製可能逐漸喪失。以往的研究發現果蠅的衰老相關記憶損傷主要出現在維持幾個小時的短期記憶中。這些研究隻檢測了記憶在自然衰減情況下的表現，沒有探索過衰老果蠅的記憶是否更容易受到幹擾。通過5分鍾的訓練，果蠅很容易學會伴隨電擊的氣味是危險的，並且在之後的數個小時內能憑借記憶有效逃避代表危險的氣味。在學習後，研究者們先給予果蠅一種強幹擾(120 V脈衝式的電刺激)，發現無論是年輕果蠅還是衰老果蠅，1小時記憶都受到了明顯幹擾。然而，衰老程度越高的果蠅受到幹擾的影響越嚴重。於是，研究者們換了一種輕度的幹擾刺激(10分鍾的4攝氏度低溫刺激)，發現年輕果蠅並不受到這種輕度刺激的幹擾，而年老果蠅則顯著受到影響。這些發現表明，衰老果蠅的記憶更加脆弱，與老年人容易受到幹擾一致。

        隨後，研究者們利用活體鈣成像以及藥理學等實驗手段，發現衰老果蠅短期記憶的脆弱性可以通過一對記憶輸出神經元樹突區域的鈣信號變化來進行實時的觀察，並且與MAPK的活性相關。通過遺傳學手段，研究者們重新恢複了記憶神經元中的MAPK活性，發現衰老果蠅會在行為表現層麵與輸出神經元生理信號層麵的記憶脆弱性可以得到顯著改善，很大程度上實現了記憶的再年輕化。

        值得注意的是，衰老引起的MAPK信號激活缺陷也發現於小鼠、大鼠、獼猴與人類自身，並被認為與衰老引起的記憶損傷相關。研究者們在果蠅中揭示的衰老後記憶容易受到幹擾的生物機理可能在高等動物中同樣保守，從而可能為改善老齡人口記憶能力提供新的思路。

        此部分研究工作於2022年5月15日在線發表於《衰老細胞》(Aging Cell)雜誌，題為“果蠅MAPK依賴的保護機製逐漸丟失導致衰老後記憶更易受到幹擾”(Age-related memory vulnerability to interfering stimuli is caused by gradual loss of MAPK-dependent protection in Drosophila)，揭示了衰老後記憶更容易受到幹擾的生物機理。

        論文的通訊作者是清華大學生命科學學院李乾助理研究員(鍾毅教授課題組)。清華大學已畢業博士生莫涵和2017級在讀博士生王淩寒是該文章的共同第一作者。實驗室已畢業本科生陳雨婷、已畢業博士生張煦晨、2019級在讀博士生黃寧、已畢業碩士生劉婷婷、博士後胡皖桐、鍾毅教授為本文的共同作者。本研究工作得到了國家自然科學基金委麵上項目(31970955)的經費資助。