在生產力高度發達的現代社會，人類擁有了更富裕的物質生活，但同時也麵臨了更多的成癮誘惑，年輕人沉迷遊戲，“剁手黨”瘋狂網購消費，上網達人一刻也離不開手機，以及生活中最常見的成癮物質——煙草和酒精。

        時代所帶來的成癮現象越來越普遍，是我們的自製力變得越來越差，還是大腦中的某種物質改變了我們?我們又該如何治療這些成癮現象?

        美國伊利諾伊大學芝加哥分校的研究人員在 Science 子刊 Science Advances 上發表了題為：Targeted epigenomic editing ameliorates adult anxiety and excessive drinking after adolescent alcohol exposure 的研究論文。

        該研究表明，表觀遺傳基因編輯可能是治療青春期酗酒的成年人焦慮和酒精使用障礙的一種潛在療法。

        研究團隊使用基於 CRISPR-dCas9 的基因編輯調控工具，在成年大鼠模型中操縱 Arc 基因的組蛋白乙酰化和甲基化過程，以此“恢複大腦出廠設置”，改善焦慮和酗酒行為。

        眾所周知，酗酒是一種不健康的生活方式，同時也是一個主要的可預防的死亡原因，酗酒會帶來相當大的社會和經濟負擔。在這之中，青少年酗酒更是危險，青春期是大腦成熟的關鍵時期，在這一時期酗酒會增加未來患精神障礙疾病的風險。

        值得注意的是，杏仁核(amygdala)是產生、識別和調節情緒，以及控製學習和記憶的腦部組織，同時也是是調節酒精使用障礙(AUD)和焦慮障礙的關鍵大腦區域。

        在之前的研究中，研究團隊已經發現，青少年酗酒會改變與早期基因活性調節相關的細胞骨架相關蛋白(Arc)的增強子區域的表觀遺傳修飾，並降低齧齒類動物和人類杏仁核中的 Arc 基因表達。Arc 可以對突觸活動作出迅速而有力的反應，被認為是大腦可塑性的關鍵調節器。

        大腦杏仁核

        由此看來，青少年酗酒導致的杏仁核 Arc 基因表觀遺傳重編程無疑與成年後的焦慮和酗酒傾向脫不開幹係。在這項最新研究中，研究團隊提出了通過基因編輯逆轉這種表觀遺傳重編程的假設，並對其進行實驗驗證。

        該研究的通訊作者 Subhash Pandey 教授表示：“早期酗酒會對大腦產生持久而顯著的影響，而這項研究結果證明，基因編輯是這些不良影響的潛在解藥，可以幫助大腦恢複出廠設置，讓那些青少年時期就開始酒精暴露的人重獲新生!”

        基因編輯逆轉了青少年酒精暴露後在成年期的表觀遺傳學和行為後果

        研究團隊對青春期間歇性飲酒的成年大鼠進行了研究，讓這些大鼠在相對於人類10-18歲之間接觸酒精。研究團隊使用了 CRISPR-dCas9 的基因編輯調控工具，dCas9 因 DNA 雙鏈切割活性喪失而不會切斷 DNA 雙鏈，但仍可以通過 gRNA 識別並結合到目標基因上。

        研究團隊構建了 dCas9 和乙酰轉移酶 P300 的融合蛋白，dCas9-P300 可以增加 Arc 的組蛋白乙酰化，並使酗酒導致的 Arc 表達缺陷正常化。不僅如此，研究團隊還對這些大鼠進行了迷宮測試和酒精偏好測試。研究結果表明，經過 dCas9-P300 治療的大鼠，其焦慮和飲酒的指標均有所下降。

        dCas9-P300可以增加Arc的組蛋白乙酰化，並使酗酒導致的Arc表達缺陷正常化

        研究小組還構建了 dCas9 和基因抑製元件 KRAB 的融合蛋白。即使是在沒有早期酒精暴露的成年大鼠中，當使用 dCas9-KRAB 促進 Arc 基因的甲基化時，Arc 表達降低，這些大鼠的焦慮和飲酒指標也增加了。

        dCas9-KRAB降低Arc的表達，誘導大鼠焦慮行為和更高的酒精消費

        Subhash Pandey 教授表示，青少年酗酒是一個嚴重的公共健康問題，這項研究解釋了當暴露在高濃度酒精中時，發育中的大腦會發生什麼改變。更重要的是，它給我們帶來了逆轉這種改變的希望，這些結果表明，對大腦杏仁核的表觀遺傳基因編輯，可以“恢複大腦出廠設置”，治愈因青少年時期飲酒帶來的焦慮和酗酒行為。