神經調節肽U受體(neuromedin U receptors，NMURs)包括NMUR1和NMUR2兩種亞型，已經成為治療肥胖、生物節律紊亂和免疫炎症等重要疾病的熱門靶點之一。但是，目前NMURs與內源性多肽配體結合的結構和特異性以及受體激活機製仍不明確，為開發靶向NMURs的選擇性藥物帶來挑戰。近日，中國科學院上海藥物研究所研發團隊在《Nature Communications》雜誌發表了題為“Structural insights into the peptide selectivity and activation of human neuromedin U receptors”的文章。

        研究團隊利用單粒子冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)，解析了NMUR1和NMUR2分別與其內源多肽激素神經調節肽U(Neuromedin U，NMU)和神經調節肽S(Neuromedin S，NMS)結合的4個複合物的結構。研究結果顯示，4個複合物均存在一個保守的正構肽結合口袋，多肽配體羧基末端序列(P5-R6-N7-NH2)與NMURs的作用模式高度保守，該序列在受體激活中起到決定性作用。多肽配體保守序列中的3個關鍵氨基酸(L2-F3-R4)與NMUR1和NMUR2兩種亞型的相互作用環境存在顯著差異性，該差異為配體選擇性提供了新理論。其中，F3的側鏈取代在NMUR1和NMUR2選擇性中表現出兩麵性，如用較小的疏水性或較少芳香性的側鏈置換F3的芳環可提高NMUR2的選擇性，而帶有較大疏水性的側鏈置換可增強NMUR1的選擇性。

        該研究揭示了神經調節肽NMU和NMS選擇性識別NMURs的分子機製，為設計NMURs選擇性激動劑奠定了重要理論基礎。