小膠質細胞的激活是包括阿爾茲海默病在內的tau蛋白病(tauopathies)的一種突出的病理學特征。近日，一篇發表在國際雜誌Nature Communications上題為“Microglial NF-κB drives tau spreading and toxicity in a mouse model of tauopathy”的研究報告中，來自美國威爾康乃爾醫學院等機構的科學家們通過研究發現，抑製大腦駐留免疫細胞中的重要信號通路或許能減緩大腦的炎症表現，同時還能減緩阿爾茲海默病和其它神經變性疾病的疾病進展。本文研究結果有望幫助科學家們開發抵禦人類神經變性疾病的新型治療性手段。

        靶向作用免疫細胞中的關鍵信號通路或有望治療人類阿爾茲海默病。

        大腦炎症，尤其是通過激活大腦中名為小膠質細胞的免疫細胞所介導的炎症，長期以來一直被認為是神經變性疾病的一種共同特征，一種名為tau的神經元蛋白的異常、線狀聚集物(纏結，tangles)的擴散或許是這些疾病發生的另一個常見特征。研究者指出，tau蛋白纏結或能通過一種名為NF-κB的多功能信號通路來幫助誘導小膠質細胞的炎性激活，而在以tau蛋白為基礎的阿爾茲海默病小鼠模型中，抑製小膠質細胞的NF-κB信號或許能促進免疫細胞從炎性狀態中逃脫出來，並能逆轉動物的學習和記憶問題。

        研究者Li Gan說道，本文研究結果表明，抑製過度激活的NF-κB或許能作為一種有益的治療性策略來治療阿爾茲海默病和其它tau蛋白所介導的神經變性疾病。tau蛋白纏結主要存在多種疾病患者受影響大腦區域的神經元中，這些疾病包括阿爾茲海默病、帕金森疾病、皮克病、進行性核上性麻痹、額顳葉癡呆等神經退行性疾病。實驗結果表明，當注射到動物大腦中後，tau纏結或許就會播種形成新的纏結，從而產生一種連鎖反應，讓纏結物在其它大腦區域中擴散，對阿爾茲海默病和其它tau蛋白病患者的屍檢結果表明，tau纏結的擴散或許會密切跟蹤患者疾病的進展情況。

        此前研究人員並不清楚tau纏結在損傷患者機體大腦細胞功能中所扮演的精確角色，然而，tau纏結能與小膠質細胞相互作用，從而驅動小膠質細胞轉變為一種炎性、疾病相關的狀態。在這種炎性狀態下，正常情況下能嚐試吞噬tau纏結的小膠質細胞或許就會表現地效率非常低下，因此許多tau纏結最終就不會被消化，而是從小膠質細胞中被排出，這種形式往往可以誘發新的tau纏結形成。

        這項研究中，研究人員從細胞培養和小鼠模型實驗中得到證據表明，tau纏結或許會通過激活小膠質細胞內的NF-κB信號通路，來將小膠質細胞推向疾病相關的炎性狀態，在攜帶tau“種子”驅動的tau纏結的阿爾茲海默病小鼠模型中，維持小膠質細胞中的NF-κB通路過度激活或許會增強纏結的播種和擴散，從而進一步激活NF-κB信號通路，相比之下，關閉NF-κB信號或許就會阻斷這種惡性循環，同時還能減少纏結的擴散。在另一種攜帶在老化神經元細胞中形成的tau纏結的tau小鼠模型中，研究者發現，小膠質細胞中NF-κB的失活或許會使得小膠質細胞完全脫離炎症、疾病相關的狀態，並能恢複更為正常的細胞外觀和基因活性模型;這種轉變會抑製小膠質細胞排出有毒性的tau“種子”，從而就能預防小鼠模型表現出的關鍵認知或記憶缺陷。

        Tau或能激活小膠質細胞中的NF-κB信號通路。

        研究者Wenjie Luo說道，綜合來看，本文研究結果表明，tau纏結對機體認知功能的毒性影響或許需要小膠質細胞的NF-κB信號，在過去20年裏，很多實驗性的阿爾茲海默病療法都旨在通過靶向作用澱粉樣斑塊以及tau纏結來減緩或阻斷疾病的進展，然而到目前為止，所有這些努力或許都在大規模的臨床試驗中宣告失敗了，本文最新研究結果表明，抑製小膠質細胞中NF-κB信號的過度激活的藥物或許能表現地更好。

        目前研究人員正在進一步深入研究來更加精確地揭示小膠質細胞中的NF-κB信號(至少影響數百個其它小膠質細胞基因的活性)如何影響大腦神經元的功能以及大腦的認知和記憶缺陷，研究者還想通過深入研究來調查如何抑製過度活躍的NF-κB信號的特定方麵，而不影響大腦中免疫細胞的正常功能。綜上，本文研究結果確定了小膠質細胞中NF-κB信號在介導tau蛋白病中tau纏結擴散和毒性作用方麵的關鍵角色。