阿爾茨海默病以家族性和散發性形式出現。家族性 AD 由改變澱粉樣蛋白前體蛋白加工的常染色體顯性突變引起。相反，雖然沒有單一的散發性 AD 病因，但其發病率因與脂質代謝、免疫和突觸功能相關的基因變異而增加。盡管具有獨特的遺傳基礎，但家族和散發形式會出現類似的認知缺陷和幾乎無法區分的神經病理學，包括澱粉樣蛋白、tau、脂質、免疫和突觸的異常。這些病理與其各自在AD發展中的作用之間的確切聯係尚不清楚。其中，脂質異常是這些病理中調查和了解最少的。前期研究表明，SCD抑製劑(SCDi)輸注到症狀前AD小鼠的心室中減少了富含MUFA的甘油三酯的積累，並挽救了腦室周圍和海馬神經幹細胞活性的早期下降。由於海馬體是AD功能障礙的關鍵位點，那麼SCDi是否可以改善海馬功能呢?

        近日，舍布魯克大學的研究學者在Nat Commun上發表了一篇題為“Stearoyl-CoA Desaturase inhibition reverses immune, synaptic and cognitive impairments in an Alzheimer’s disease mouse model”的研究性論文，研究了硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)在AD發病機製中的作用，SCD是脂肪酸去飽和度的關鍵調節劑。

        AD14 的 3xTg 小鼠模型攜帶人類 APPSwe、tauP301L 和 PS1M146V 突變，早在6個月大時，在明顯的澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結發作之前，就會出現學習和記憶障礙症狀。在本研究中，為了更好地了解早期有症狀的3xTg海馬體的遺傳狀態，他們對8個月大的雌性野生小鼠和3xTg小鼠進行了全海馬RNA測序。結果表明，家族性AD的3xTg模型發展了脂質，免疫和突觸基因的變化，這些生物學類別與散發性AD的發病機製有關;脂質代謝基因的轉錄組學變化是3xTg海馬體的突出特征;MUFA代謝缺陷可能特別相關。

        鑒於脂肪酸代謝基因(包括SCD)在症狀階段在海馬體中明顯失調，研究人員猜測SCD活性可有助於觀察到的轉錄組學紊亂。經研究發現，腦室內施用SCDi1個月會深刻影響3xTg海馬基因表達譜。SCD抑製在WT和3xTg小鼠之間恢複了超過40%的DEG。GO富集分析表明，SCD抑製可能正在影響與神經係統發育和突觸相關的生物過程。此外，研究發現，SCD 抑製可逆轉空間學習和記憶中的 3xTg 缺陷，而焦慮、神經幹/祖細胞增殖、澱粉樣蛋白負荷、tau高磷酸化和神經元損失保持不變。在3xTg小鼠中施用SCDi對海馬突觸相關基因表達產生廣泛影響，並導致海馬樹突棘，樹突狀結構和活性相關IEG表達的恢複。通過單細胞分析，確定MHC-I基因是3xTg海馬小膠質細胞中SCDi的主要靶標，此外，SCDi改變3xTg海馬體中小膠質細胞的細胞景觀。

        總之，該項研究表明，腦脂肪酸代謝將AD基因與下遊免疫，突觸和功能障礙聯係起來，將SCD確定為AD治療的潛在靶標。