中國科學院上海藥物研究所蔣軼、徐華強團隊在Nature Communications上發表了題為Structural insights into the peptide selectivity and activation of human neuromedin U receptors的研究成果。該成果首次報道了兩類神經調節肽U受體亞型(Neuromedin U receptor 1/2, NMUR1/2)分別結合內源多肽激素——神經調節肽U(Neuromedin U, NMU)和神經調節肽S(Neuromedin S, NMS)，以及Gq蛋白信號複合體的四個近原子分辨率結構，揭示了該家族成員獨特的配體識別選擇性和受體激活的分子機製。

NMU和NMS是人體內源神經調節肽家族的重要成員，兩者羧基末端氨基酸組成和末端酰胺化修飾(FLFRPRN-NH2)高度保守。兩類神經調節肽通過激活人體中樞和外周組織的NMUR1和NMUR2，發揮多樣而複雜的生理功能。例如，NMU是參與人體胃腸道免疫調節的重要角色，已有大量研究證實了它與炎症發生以及先天淋巴細胞的活性調控息息相關;NMS作為在大腦的視叉上核高度表達的神經肽，主要參與調控“時鍾”基因的表達，維持正常的生物節律;NMU和NMS在激活NMURs後通過調節中樞神經係統和外周胃腸道運動兩條途徑來實現對能量平衡的調節，目前已有大量臨床前研究驗證了它們對於肥胖症的治療效果，並伴隨著更少的副作用。因此，NMURs已然成為當前治療肥胖、生物節律紊亂和免疫炎症等重要疾病的熱門靶標之一。由於兩類NMURs呈現明顯差異的組織分布(NMUR1主要分布於外周組織，NMUR2主要分布於中樞神經係統)，靶向NMUR2在調控機體能量平衡的同時，往往具有更低的外周毒副作用，因此選擇性靶向NMUR2亞型已成為當前抗肥胖症治療藥物研發的重要策略。然而，由於目前缺乏NMURs與內源性多肽配體激活態複合物的高精度結構，配體特有的識別和受體亞型選擇性，以及受體激活的分子機製仍未解決，這也為開發靶向NMURs的選擇性藥物帶來了巨大挑戰。

研究團隊利用單顆粒冷凍電鏡手段，解析了NMUR1和NMUR2兩類受體分別結合NMU和NMS，以及下遊Gq蛋白的4個複合物結構，分辨率為2.8-3.2埃;證實了多肽配體羧基末端P5P-R6P-N7P-NH2序列與NMURs作用模式的高度保守性，以及該序列在受體激活中的決定性作用;從結構角度證實了多肽配體保守序列中的三個關鍵氨基酸(L2P-F3P-R4P)與兩種NMURs亞型的互作環境存在顯著差異性，並結合分子對接模擬和多肽設計改造的相關報道，提出了該互作環境的差異決定配體選擇性的新理論，為設計NMURs選擇性激動劑奠定了重要的理論基礎;闡明了受體的E3.33和R6.5形成的保守鹽橋對穩定受體的關鍵作用，解釋了多肽誘導受體R6.55向受體螺旋核心擺動，引發下遊疏水網絡重排的受體激活新機製，並豐富了人們對GPCR偶聯Gq/11蛋白機製多樣性的理解。

研究團隊於2020年創新性地利用NanoBiT tethering的方法穩定GPCR-G蛋白複合物，並解析了一類神經肽——血管活性腸肽與其受體VIP1R複合物的結構(Nat. Commun. 2020)。該NanoBiT tethering的方法目前已被用於解析超過40個GPCR複合物的結構。研究團隊進而對包括血管加壓素V2受體(Cell Res. 2021)、胃饑餓素受體(Nat. Commun. 2021)、緩激肽受體B1R和B2R(Nat. Struct. Mol. Biol. 2021)、膽囊收縮素受體1(Nat. Chem. Biol. 2021)、甘丙肽受體GAL1R和GAL2R(Nat. Commun. 2022)，以及促甲狀腺激素釋放激素受體(Cell Res. 2022)等重要神經肽GPCR開展了係統的結構與功能研究。該工作進一步加深了人們對神經肽GPCR的配體調控等機製的理解。