軸突髓鞘形成維持中樞神經係統的電活動功能至關重要。髓磷富含髓磷脂堿性蛋白(MBP)、蛋白脂質蛋白和環核苷酸磷酸二酯酶等多種多種髓磷脂特異性蛋白質。多發性硬化症存在典型的脫髓鞘病變。抑鬱症患者與多發性硬化症存在很高的共患病率。抑鬱症患者腦組織少突膠質細胞密度降低，相關基因表達也減少。

酪氨酸蛋白激酶A4受體 (EphA4) 是酪氨酸蛋白激酶家族成員，是神經元突觸後膜的重要細胞表麵受體。EphA4的激活引起中樞神經係統和外周神經係統髓鞘的形成。EphA4 主要在成年海馬中表達，可抑製神經傳遞和突觸可塑性。多發性硬化症和腦損傷中EphA4表達增加。

2022年4月15日上海交通大學、加拿大多倫多大學精神病學係、生理學係劉芳教授研究團隊在The Journal of Clinical Investigation雜誌發表文章揭示了EphA4在抑鬱症脫髓鞘化中發揮關鍵作用。

慢性不可預見性動物應激模型(CUMS)和脂多糖(LPS)可引起小鼠抑鬱樣行為。研究人員通過免疫熒光實驗和分子學實驗發現CUMS和LPS引起的抑鬱樣小鼠中腹側海馬MBP水平明顯降低，存在脫髓鞘化，突觸蛋白表達也減少。

Clemastine在多發性硬化症患者和動物模型中具有促進髓鞘再生作用。連續給與2周Clemastine後能夠明顯改善慢性應激引起的抑鬱樣行為，增加海馬區域MBP蛋白的表達。這一改善也出現在脂多糖引起的抑鬱症模型中。

慢性應激引起海馬突觸密度降低，突觸後致密區域厚度減小，在給予Clemastine後能夠增加該區域突觸密度，增加突觸後致密區域的厚度，這就表明該藥物能夠逆轉慢性應激引起的海馬區域突觸結構障礙和脫髓鞘改變。

進一步通過分子實驗發現慢性應激或LPS引起的抑鬱樣小鼠海馬區域Epha4蛋白表達增加。蛋白質譜分析發現慢性應激過程中與Epha4蛋白存在互相作用的蛋白為463種，其中大多數為泛素介導的蛋白質降解信號通路。

慢性應激引起海馬組織泛素化水平降低，Epha4蛋白泛素化水平也降低，這就表明慢性應激引起大腦蛋白質泛素化水平降低，促進Epha4蛋白水平。通過病毒特異性敲低海馬區域Epha4後能夠逆轉慢性應激引起的突觸結構功能和脫髓鞘功能，並改善抑鬱樣行為。

免疫熒光實驗發現Epha4主要表達在興奮性神經元上，不表達在抑製性神經元、髓鞘、小膠質細胞和星形膠質細胞上。慢性應激促進興奮性神經元Epha4的表達，特異性敲低該類型神經元Epha4後也能夠發揮明顯的抗抑鬱作用。

另一方麵，研究人員利用抑鬱症患者組織樣本發現突觸蛋白、MBP水平均降低，Epha4蛋白水平，這就表明通過抑製Epha4水平或促進髓鞘再生可能發揮抗抑鬱作用。

盡管之前已有研究表明海馬腦區Epha4蛋白水平參與慢性應激引起抑鬱樣行為，但具體機製未知。本文發現Epha4蛋白通過參與應激引起的脫髓鞘化過程調控抑鬱樣行為。