認知功能障礙是帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)最常見、最重要的非運動症狀之一，可發生於帕金森病的任何階段，部分患者在PD發病早期就發生認知障礙。
有研究表明PD中輕度認知功能障礙的發病率達20.3%，三年隨訪後發現輕度認知功能障礙預測患者發展為癡呆的敏感度90.9%，特異度84.2%，存活超過10年的PD患者中至少75%的患者將發展為癡呆。
流行病學調查資料顯示帕金森病癡呆(Parkinson’s Disease Dementia，PDD)發生率為24%-31%，有70%-80%的帕金森病患者最終進展為PDD，且以每年10%的速度進展。
2022年4月11日是第26個世界帕金森病日，“醫學界神經病學頻道”特邀蘇州大學附屬第二醫院劉晶副主任醫師對PD認知功能障礙進行介紹。
小知識：
PD認知障礙其突出表現為執行功能障礙、注意力下降、視空間辨別能力減低、記憶提取(而非記憶儲存)障礙及詞彙表達流暢性下降，而語言功能、定向力相對保留。
這有別於阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)所表現的皮質性癡呆,即疾病早期即出現較為明顯的記憶儲存、定向、語言方麵的障礙。
PDD的病理生理改變主要與帕金森病導致的神經遞質改變有關，但其確切的神經生化機製至今仍不清楚。
目前認為PDD的生化改變主要與多巴胺能、乙酰膽堿能、去甲腎上腺素能、5-羥色胺等多種神經遞質係統有關。
01
PDD的危險因素
帕金森病患者發展為癡呆的主要危險因素包括：
①年齡在75歲以上;
②受教育程度低;
③病程超過10年;
④強直⁃少動型帕金森病;
⑤姿勢不穩;
⑥輕度認知障礙(Mild Cognitive Impairment，MCI)中語義流暢性受損和視空間能力受損;
⑦統一帕金森病評定量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale，UPDRS)評分在24分以上;
⑧快速眼球運動睡眠行為障礙;
⑨視幻覺以及基因相關的危險因素，基因危險因素包括α-突觸核蛋白基因突變或三倍體、微管相關tau蛋白H1/H1基因型、葡萄糖腦苷脂酶基因突變、載脂蛋白E等位基因ε4等。
若患者存在1個或以上發展為癡呆的危險因素，則應定期評估其認知功能。
02
PDD的臨床表現
與非癡呆帕金森病患者相比，PDD患者的錐體外係症狀以姿勢障礙、步態異常等中軸症狀更為常見，而震顫相對少見。
■ 早中期PDD患者
主要表現為“皮質下癡呆”，以執行能力、注意力、工作記憶力下降更為突出。
■ 晚期PDD患者
兼具“皮質下癡呆”及“皮質性癡呆”的特點，在注意力、執行能力、視空間能力及記憶力方麵均表現出異常。
臨床研究顯示29%的PDD患者存在注意力的波動、減退及警覺性下降，表現為不能集中於相關的信息及加工過程，如在數字廣度順背及倒背、完成2個連續的指令等測驗中，PDD患者均存在注意力的減退。
PDD患者在詞語流暢性(屬於執行功能的一部分)、連線測驗、倫敦塔測驗、Wisconsin卡片分類等測驗中表現出執行功能的啟動、維持、轉換能力及解決問題能力下降。
PDD患者的視空間辨別能力下降極為突出，尤其在視覺分辨力、物體形狀辨別及積木設計等方麵能力減退明顯。
PDD患者可伴有記憶障礙，主要表現為檢索性記憶障礙，即患者可形成並貯存信息，但難以回憶，可能是由於回憶的內容和時間缺乏空間聯係導致，回憶中給予提示有助於準確回答。
PDD患者還可表現出多種精神行為症狀，包括幻覺、錯覺、妄想、抑鬱、情感淡漠、快速眼球運動睡眠行為障礙等，其中以視幻覺和錯覺更為常見。
由於抑鬱影響患者認知功能的評估，對伴有抑鬱的PDD患者應該先給予抗抑鬱治療再評估其認知功能。
03
PDD的生物標誌物
PDD發生的病理機製可能與以下神經病理改變有關：
①新皮質、邊緣葉等部位的α-突觸核蛋白沉積。
②β澱粉樣蛋白及tau蛋白沉積神經遞質的改變(中腦黑質向皮質的多巴胺能投射、Meynert基底核向皮質的膽堿能投射、藍斑核的去甲腎上腺素能等遞質)。
③其他並存的神經病理改變，如微血管病變、嗜銀性顆粒沉積、TAR DNA結合蛋白43沉積等。
目前尚未發現廣泛適用於PDD且具有較高特異性的血液、腦脊液、唾液或其他生物樣本的標誌物，但少數候選生物標誌物有可能反映潛在的疾病過程。
PDD皮質萎縮與腦脊液中α-突觸核蛋白和tau蛋白水平升高有關;腦脊液中α-突觸核蛋白寡聚體增高多見於PDD;腦脊液中β澱粉樣蛋白1-42(Aβ-42)/總tau指數降低反映AD的病理過程，與疾病關聯順序為AD>DLB>PDD>PD。
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PDD神經影像
α-突觸核蛋白沉積是PDD的關鍵病理特征，但目前還沒有放射性配體與α-突觸核蛋白結合並進行顯像。Aβ和tau蛋白沉積也是PDD病理相關標誌物。在α-突觸核蛋白顯像技術實現之前，Aβ和tau蛋白聯合顯像可能更有價值。
氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描術顯示PDD患者腦部尤其是後部腦區葡萄糖代謝下降明顯。
結構性磁共振成像顯示PDD與多個腦區皮質萎縮(如額葉、顳葉、頂葉、島葉等)以及皮質下結構萎縮(如海馬、杏仁核、伏隔核等)有關，但各研究結果異質性很大，可能與納入受試人群認知域的損害不同以及研究方法、篩選標準不同等有關。
其他分子顯像如D2受體和多巴胺轉運體顯像顯示帕金森病患者執行功能缺陷與紋狀體和皮質的多巴胺能通路障礙有關。
膽堿酯酶活性顯像顯示PDD患者頂葉和枕葉部位膽堿酯酶活性下降，與膽堿能遞質功能障礙有關。
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認知功能評估量表
目前推薦用於帕金森病認知評估的綜合性量表包括：
①帕金森病認知功能評定量表(Parkinson′s Disease Cognitive Rating Scale，PD-CRS);
②蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA);
③Mattis癡呆評定量表-2(Mattis Dementia Rating Scale-2);
④帕金森病認知結局量表(Scales for Outcomes in Parkinson′s Disease-Cognition);
⑤帕金森病簡易認知狀態量表(Mini-Mental Parkinson)等。
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藥物選擇
▌ 認知功能障礙
在膽堿酯酶抑製劑中，重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)是具有抑製乙酰膽堿酯酶和丁基膽堿酯酶作用的雙重膽堿酯酶抑製劑，多奈呱齊(donepezil)為選擇性的乙酰膽堿酯酶抑製劑。
卡巴拉汀可改善PDD患者的整體認知功能、注意力、記憶力及執行功能等各認知域(Ⅰ級證據，A級推薦)，對神經精神症狀(如視幻覺和妄想)亦有不同程度的改善作用(Ⅰ級證據，B級推薦)。
多奈呱齊也可在一定程度上改善患者的認知功能(Ⅰ級證據，B級推薦)。
卡巴拉汀與多奈呱齊的推薦治療劑量分別為6-12mg/d和5-10mg/d，宜從小劑量緩慢增加至治療劑量。
▌ 精神障礙
氯氮平(clozapine)能改善PDD患者的視幻覺、譫妄等精神症狀，且無加重錐體外係症狀的不良反應，因而推薦應用氯氮平治療PDD患者的精神症狀(Ⅰ級證據，B級推薦)。
該藥物最大的不良反應為粒細胞減少，因而服用該藥物的患者應定期複查粒細胞絕對值。
喹硫平(quetiapine)也可以考慮應用於PDD患者的精神症狀治療(Ⅱ級證據，C級推薦)。
▌ 抑鬱
目前尚缺乏針對PDD患者抑鬱症狀的治療研究。
臨床研究結果表明，多巴胺受體激動劑普拉克索(pramipexole)具有確切的抗抑鬱作用，對於不伴有精神症狀的患者可以適量應用，但應注意監測患者的精神症狀。
選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑製劑文拉法辛(venlafaxine)可明顯改善抑鬱症狀，且未加重帕金森病的運動症狀，耐受性及安全性均在可接受範圍內，可臨床應用於PDD伴抑鬱患者。
