Atul Chopra團隊的早期研究發現，Asprosin會作用於肝髒，繼而激活G蛋白-cAMP-PKA信號通路，來促進肝髒釋放葡萄糖進入血液，對體內葡萄糖代謝調節起著至關重要的作用(Romere C, et al. Cell. 2016. PMID: 27087445)。

        隨後，Atul Chopra團隊與貝勒醫學院的徐勇團隊合作，進一步發現Asprosin可以跨過血腦屏障，激活位於下丘腦的可以促進食欲的AgRP神經元，降低抑製食欲的前阿片黑素細胞皮質激素(POMC)神經元的活性，從而促進進食(Duerrschmid C, et al. Nat Med. 2017. PMID: 29106398 )。

        高血糖和高胰島素人群的Asprosin高出正常人兩倍左右，因此有人提出利用特異性抗體中和Asprosin，以治療肥胖和胰島素抵抗。Atul Chopra團隊已經發現，Asprosin特異性的中和抗體不僅可以降低血糖水平，還可以降低食欲和體重(Ila Mishra , et al. Elife. 2021. PMID: 33904407 )。

        但是，目前對於Asprosin是通過哪種方式激活下丘腦促進食欲的AgRP神經元，從而促進進食的問題，依然沒有完全了解。

        近日，Atul Chopra團隊再一次在Asprosin有關的研究中取得突破性進展，相關成果發表在著名期刊Cell Metabolism上 (Mishra I, et al. Cell Metab. 2022. PMID: 35298903)。

        此前有研究報道Olfr734是Asprosin在肝髒中的受體(Li E, et al. Cell Metab. 2019. PMID: 31230984)，介導了Asprosin在血糖調節中的作用。但是Atul Chopra團隊發現Olfr734並不在對Asprosin有反應且介導Asprosin食欲調節作用的AgRP神經元表達。此外Olfr734敲除小鼠沒有表現出食欲異常現象。

        因此，研究者猜想可能存在其他的受體或者信號通路介導了Asprosin在中樞神經係統的作用。

        為了證實這個猜想，作者利用Asprosin高親和度的特異性抗體通過免疫共沉澱的方法，在小鼠腦組織勻漿中獲取與Asprosin特異性結合的蛋白。通過蛋白質譜分析發現，在58個結合蛋白中，隻有Protein Tyrosine Phosphatase Receptor δ (Ptprd) 是膜受體。Ptprd 是屬於白細胞共同抗原相關蛋白IIa類單詞跨膜受體，在大腦中大量表達。進一步，作者發現Ptprd在AgRP神經元高表達。

        Ptprd在AgRP神經元高表達

        隨後，通過三種不同的分析方法【Microscale thermophoresis (MST), Biolayer interferometry (BLI), Surface plasmon resonance (SPR)】，作者發現asprosin可以與Ptprd的胞外結構域相結合。

        進一步研究發現，全身性Ptprd敲除小鼠的進食和體重都遠低於對照的野生型小鼠，同時伴隨著更低的能量消耗。

        作者隨後發現Ptprd在肝髒中沒有表達，Ptprd缺失的小鼠與野生型小鼠相比，血糖水平以及糖代謝的功能沒有顯著差異，這表明Ptprd並不介導Asprosin在外周對血糖的調節作用。

        考慮到在此前研究中已經發現Asprosin能夠直接激活AgRP神經元，從而增加小鼠的進食，因此作者猜想可能是Ptprd介導了Asprosin在AgRP神經元的作用。

        結果他們發現，特異性的敲除AgRP神經元中的Ptprd，能夠阻斷Asprosin對AgRP神經元的激活作用，AgRP神經元中Ptprd被特異性敲除的小鼠，能夠很好的抵抗高脂食物引起的體重增加。

        不僅如此，可溶性的Ptprd的配體結合域的小片段可以顯著降低小鼠體內Asprosin的水平，抑製Asprosin對AgRP的激活作用，同時降低小鼠的進食和體重增長。