1. neurology：眼部疾病常見於帕金森症患者

DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009214

根據最近發表的一項研究，患有帕金森氏病的人比健康人群更容易出現視力問題，例如視力模糊，眼部幹澀，深度感知以及適應光線快速變化的問題。研究還發現，此類問題會影響一個人的日常活動。相關結果發表在《neurology》雜誌上。

研究作者，荷蘭奈梅亨的拉德布德大學醫學中心醫學博士Carlijn D.J.M.說：“對帕金森氏症患者而言，擁有健康的視力尤其重要，因為它可以幫助補償由疾病引起的運動問題，並有助於降低跌倒的風險。我們的研究不僅發現患有帕金森氏病的人存在眼睛問題，而且還發現這些問題可能會影響他們的日常生活。然而，大多數眼疾是可以治愈的，因此，重要的是，帕金森氏症患者必須進行篩查和處理。”

這項研究涉及了848名帕金森氏症患者，他們的平均患病時間為7年。作者將他們與沒有患病的250人進行了比較。兩組參與者的平均年齡均為70歲。

研究人員發現，帕金森氏症患者中有82%的人存在一種或多種眼部疾病，而沒有這種疾病的人中有48%的人存在這種疾病。研究人員還發現，與帕金森氏症患者相比，眼疾困擾了68%的人的日常生活，而健康人群這一數值為35%。

“眼疾使帕金森氏症患者的日常生活更加困難，例如，我們發現一半的研究參與者在閱讀方麵遇到問題，而33%的眼疾會導致無法正常駕駛。患有帕金森氏症的人如果表示自己有眼部疾病，應轉介給專家進行進一步評估，及時治療和改善生活質量。”

2. JPD：簡單的血液檢測或能幫助預測帕金森疾病患者的進展

doi：10.3233/JPD-191724

為了能為新診斷的帕金森疾病患者提供最好的醫療護理，一種能預測其認知和運動進展的方法或許能超越單純的臨床參數，對其疾病管理或許會產生重大的影響;近日，一項刊登在國際雜誌Journal of Parkinson's Disease上的研究報告中，來自紐卡斯爾大學等機構的科學家們通過研究表示，一種檢測炎性和細胞衰老生物標誌物的血液檢測手段或許能夠可靠地預測個體的認知下降，包括識別出帕金森疾病患者將要出現的早期癡呆和運動障礙等。

研究者Gabriele Saretzki博士說道，與帕金森疾病相關的癡呆症累積發生率大約為80%，相比同齡對照人群而言，帕金森疾病個體出現認知損傷的可能性是前者的5-6倍，帕金森疾病是一種與炎症相關的疾病，此前研究者發現，血液中一種促炎性的特性或能預示患者更快的臨床進展，這項研究中，研究人員想要重複這一研究結果，並研究細胞老化的特殊標誌物，細胞衰老過程往往與機體炎症和神經變性發生直接相關。

研究者隨著時間分析了血源性運動標誌物和認知功能之間的觀點來闡明，是否這能夠幫助預測新診斷的帕金森疾病患者的疾病進展狀況，這項研究中，有超過150名新診斷的帕金森疾病患者都參與到了ICICLE-PD(認知損傷的縱向評估及帕金森疾病研究項目，Cognitive Impairments in Cohorts with Longitudinal Evaluation-Parkinson's Disease)計劃中，其中有99名對照在36個多月的隨訪中接受了機體和認知的評估。

研究者分析了是否細胞衰老的標誌物(比如端粒長度、p16和p21的表達)及血液中的炎性標誌物能在接下來的36個月裏幫助預測患者的認知及運動進展狀況，研究者在基線時間和18個月時分別測定了患者機體的平均白細胞端粒長度、衰老標誌物p21和p16的表達，同時他們還從當前的基線數據中選擇了五種炎性標誌物。

研究結果表明，相比年齡匹配的健康對照個體而言，帕金森疾病患者在基線和18個月時往往端粒較短，而在3年後患上癡呆症的帕金森患者相比未患癡呆症的個體而言端粒長度發生了明顯縮短，基線時p16的水平也與36個多月機體運動和認知能力下降有關，而在基線時簡單的炎症總結評分能夠更好地幫助預測帕金森疾病患者36個月後的認知能力狀況。

研究者Saretzki說道，開發合適的基於血液的生物標誌物來預測患者的預後對於理解諸如帕金森疾病等多種神經變性疾病的發生至關重要;研究者後期還需要進行深入的研究來證實他們所鑒別的標誌物，但這最終或能幫助開發出更具靶向性的療法，此外，理解預測疾病過程的生物學改變或許對於未來開發多種疾病療法也至關重要。

最後研究者Roger Barker表示，能夠可靠地預測新診斷帕金森疾病患者所要遵循的臨床路徑或許有助於幫助規劃其治療，後期研究人員還應該進行多種疾病修飾性的幹預試驗，而本文研究就是以利用血液樣本為例來幫助預測帕金森疾病患者的疾病進展狀況。

3. Sci Rep：攜帶帕金森疾病突變細胞有助於疾病研究

doi.org/10.1038/s41598-020-60273-2

在最近一項研究中，科學家們使用基因編輯工具，將疾病相關基因突變引入猴源幹細胞中，並成功地抑製了帕金森氏症患者經常會出現細胞生化異常反應。

文章作者，威斯康星大學麥迪遜分校Marina Emborg教授說：“我們現在知道如何將一個單一的突變(點突變)插入到猴源幹細胞中。”相關結果發表在最近的《Scientific Reports》雜誌上。

在該研究中，研究人員使用基因編輯技術CRISPR來改變細胞遺傳密碼中的單個核苷酸，並將其命名為G2019S。

在人類帕金森氏症患者中，這種突變導致參與細胞代謝的酶LRRK2過度活躍。這項新研究首次產生了僅產生具有G2019S突變的細胞，這使得研究該突變在疾病中的作用變得更加容易。

Emborg教授說：“具有這種突變的幹細胞的代謝效率不如正常細胞，就像我們在帕金森氏症中所見那樣。突變細胞在體外培養中的壽命較短。當它們暴露於氧化應激時，它們的抵抗力就會減弱。”

突變的細胞還具有帕金森氏症的另一個缺點：與其它細胞的連接缺乏光澤。當研究人員刺激突變的幹細胞分化為神經元時，他們形成的分支也明顯較少。

施密特說：“我們可以使用某些相同的遺傳技術，並將其應用於人類疾病的其他靈長類動物模型。”研究人員還使用猴幹細胞來測試帕金森氏症的基因治療。通過阻止LRRK2的表達，從而使細胞代謝發生了積極的轉變。

4. Nat Neurosci：腸道中存在帕金森症的生物標誌物

DOI: 10.1038/s41593-020-0589-7

\帕金森氏病(PD)是一種使人衰弱的神經退行性疾病，損害了全球數百萬老年人的運動功能。通常情況下，PD患者會在運動症狀發作前數年出現胃腸功能紊亂的症狀，例如便秘等。

對帕金森氏病患者的大腦進行檢查後的結果顯示，控製運動的大腦細胞中存在著α-突觸核蛋白(α-Syn)團塊。在最近的一項研究中，加州理工學院的研究人員在小鼠腸道神經元中植入了α-Syn聚集體，發現這些團塊可以向上傳播，從而影響大腦中的神經元，而且這個過程與年齡有關。

正常情況下，小鼠產生的酶能夠分解這些團塊，但是隨著年齡的增長，它們可能會失去這種能力，這可以解釋為什麼帕金森症高發於老年人群體。研究人員表明，給小鼠注射帶有編碼該酶的基因的載體藥物有助於減輕團塊的聚集，並一定程度上恢複腸道的正常功能。

相關結果發表在最近的《Nature Neuroscience》雜誌上。

由於在PD患者的腸道神經元中也發現了α-Syn聚集體，因此一些研究人員推測α-Syn聚集體首先在腸道神經係統中開始，然後從腸道神經元轉移到大腦神經元，並在此過程中形成其它聚集體。

為了測試這一點，加州理工學院的研究小組向小鼠的胃腸道注射了αSyn聚集體，然後監測了這些聚集體的遷移情況。

在成年小鼠中，研究小組確實發現了αSyn簇的形成，但他們沒有發現運動障礙相關症狀。在老年小鼠(約16個月大)中，作者發現小鼠既表現出胃腸功能紊亂，又表現出運動症狀。

已知葡糖腦苷脂酶(GCase)具有分解αSyn簇的能力。如果小鼠喪失了製造這種酶的能力，αSyn蛋白就會開始聚集

為了研究GCase對PD相關症狀的影響，研究小組使用了經過基因工程改造以過表達αSyn的小鼠，並向這些動物注射了編碼GCase的基因。這些基因被包裝在腺相關病毒(AAV)的載體中。研究小組發現，GCase能部分恢複這些小鼠的正常腸道功能，並減少腸道神經元的聚集。

5. Mov Disorder：揭示抑製帕金森症的分子機製

DOI: 10.1002/mds.27943

根據最近一項研究，一個有前途的分子為能夠阻止或延緩帕金森氏症的新療法提供了希望。赫爾辛基大學的研究人員發現，分子BT13既有可能提高多巴胺的水平，又可以保護產生多巴胺的腦細胞免於死亡。

這項研究的結果由帕金森大學英國共同資助，並於今天在線發表在《Movement Disorders》雜誌上。該研究結果表明，注射該分子後，小鼠大腦中的多巴胺水平增加。 此外，BT13還激活了小鼠大腦中的特定受體以保護細胞。

通常，到人們被診斷出患有帕金森氏症時，他們已經失去了70-80%的多巴胺分泌細胞。盡管目前的治療方法可以緩解症狀，但沒有什麼可以減緩其進程或阻止更多腦細胞的流失，而且隨著多巴胺水平的持續下降，症狀會加重，並且可能會出現新的症狀。

現在，研究人員正在努力改善BT13的性能，使其更有效地作為一種潛在的治療方法，如果成功的話，可以使英國帕金森氏症的145,000人受益。

該研究基於先前針對另一種靶向大腦中相同受體的分子神經膠質細胞係神經營養因子(GDNF)的研究，這是一種針對帕金森氏症的實驗性療法。

但是，GDNF蛋白需要複雜的手術才能將藥物遞送到大腦，因為它是一個大分子，無法穿越血腦屏障。相比之下，較小的分子BT13能夠穿過血腦屏障，因此，如果在進一步的臨床試驗中證明是有益的，則可以更容易地作為治療藥物使用。

英國帕金森大學研究副主任戴維·德克斯特教授說：“帕金森氏症患者迫切需要一種新的治療方法，以阻止病情發展，而不僅僅是掩蓋症狀。帕金森氏症研究的最大挑戰之一是如何使藥物超越血腦屏障，因此， BT13發現為研究探索開辟了新途徑，該分子具有極大的前景，有望成為減緩或加速血栓形成的方法，從而有效治療帕金森氏症。

6. Science子刊：APOE4變體讓帕金森患者更容易出現癡呆

doi:10.1126/scitranslmed.aay3069.

帕金森病是一種進行性神經係統疾病，它的特征是震顫、僵硬、動作緩慢和平衡受損。癡呆是帕金森病最嚴重的後果之一。80%的帕金森病患者在診斷後的20年內出現癡呆的症狀，並且攜帶APOE基因特定變體的患者處於特別高的風險中。

在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學的研究人員發現了帕金森病、APOE和癡呆之間存在關聯性的線索。他們發現有害的帕金森病蛋白在具有APOE高風險變體的小鼠的大腦中擴散得更快，而攜帶這種變體的帕金森病患者的記憶力和思維能力下降得更快。這些發現可能導致靶向APOE的療法來減緩或預防帕金森病患者的認知能力下降。相關研究結果發表在2020年2月5日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“APOE genotype regulates pathology and disease progression in synucleinopathy”。

論文第一作者、華盛頓大學神經學助理教授Albert Davis博士說，“癡呆給帕金森病患者和他們的看護者造成了巨大損失。癡呆產生通常決定著帕金森病患者是否能夠留在家裏還是必須進入療養院。”

在美國，估計有93萬人患有帕金森病。人們認為這種疾病是由一種稱為α-突觸核蛋白(alpha-synuclein)的蛋白的有毒團塊引起的。這種蛋白堆積在大腦中負責運動的一部分中。這會導致腦細胞損傷並殺死它們。

在運動症狀出現很多年後，認知問題就會出現。這些與運動問題有關的蛋白聚集物也與癡呆有關，但是這種情況如何發生尚不清楚。Davis和他的同事們(包括論文通訊作者David Holtzman博士)觀察到了APOE危險性的線索。

一種稱為APOE4的APOE變體將患阿爾茨海默病的風險提高了三至五倍。與帕金森病一樣，阿爾茨海默病是一種由有毒的蛋白聚集物在整個大腦中擴散引起的神經退行性疾病，不過這種疾病涉及的某些蛋白有所不同。APOE4增加了阿爾茨海默病癡呆的幾率，這部分上是因為它刺激阿爾茨海默病蛋白聚集成團塊，從而導致大腦損傷。這些研究人員猜測APOE4同樣會觸發帕金森病蛋白的毒性聚集物生長。

通過研究具有容易形成蛋白團塊的α-突觸核蛋白形式的小鼠後，Davis、Holtzman及其同事們對這些小鼠進行基因改造，使得它們攜帶人類APOE變體--- APOE2、APOE3或APOE4---之一，或者根本就沒有APOE。

這些研究人員發現，APOE4小鼠(即攜帶APOE4的小鼠)比APOE3小鼠或APOE2小鼠具有更多的α-突觸核蛋白聚集物。進一步的實驗表明這些蛋白團塊也在APOE4小鼠中更廣泛擴散。總之，這些發現表明APOE4直接參與了這些小鼠的大腦疾病症狀的惡化。

Davis說，“真正突出的是APOE2小鼠受到的影響比其他小鼠要少。它實際上可能具有保護作用，我們正在對這一點進行研究。如果我們確實發現APOE2具有保護作用，我們也許能夠利用這種信息設計療法以降低癡呆風險。”

為了研究APOE變體對帕金森病患者出現癡呆的影響，這些研究人員分析了來自三組帕金森病患者的公開數據。他們對兩個患者隊列---一個隊列來自帕金森病進展標誌物計劃(Parkinson's Progression Markers Initiative)，有251名患者;另一個隊列來自華盛頓大學運動障礙中心(Washington University Movement Disorders Center)，有170名患者---進行了多年追蹤。在這兩個隊列中，APOE4患者(攜帶APOE4的患者)的認知能力下降快於APOE3患者。具有兩個APOE2拷貝的人非常罕見，但是在研究期間，具有兩個APOE2拷貝的三名患者中沒有一個顯示出任何認知下降。

第三個隊列來自神經遺傳學研究聯盟(NeuroGenetics Research Consortium)，由1030名帕金森病患者組成，僅對這些患者的認知能力進行了一次評估。這些研究人員發現，與APOE3患者或APOE2患者相比，這個隊列中的APOE4患者在更年輕時就出現了認知問題，並且在他們進行評估時就出現了更嚴重的認知缺陷。

Davis說，“帕金森病較為常見，但是還有其他一些罕見的疾病，它們也是由α-突觸核蛋白聚集引起的，而且也具有非常有限的治療選擇。利用藥物靶向APOE可能是改變這類疾病進程的一種方式。”

APOE不會影響患上帕金森病的總體風險或運動症狀惡化的速度，因此，APOE靶向療法可能避免癡呆，而未對其他症狀有影響。Davis說，即便如此，這可能還是有益的。

Davis說，“一旦帕金森病患者出現癡呆症狀，他們及其家人在經濟和情感上的代價將是巨大的。如果我們能降低他們的癡呆風險，那麼我們就能顯著提高他們的生活質量。”

7. Nature：新研究揭示帕金森病與多發性係統萎縮的區別

DOI: 10.1038/s41586-020-1984-7

近日，德克薩斯州休斯敦大學健康科學中心研究人員開發了一種用於區分兩類神經退行性疾病——帕金森氏病(PD)和多係統萎縮(MSA)的方法。相關結果近日發表在《Nature》雜誌上。

區分這兩種疾病具有一定困難，因為兩者早期症狀相似：運動障礙，震顫，睡眠狀態下無法控製的運動，語言障礙等。然而，兩種疾病的進展不同，因此可能需要不同的治療方案。

“對醫生而言，重要的是要有一種客觀的方法來區分PD和MSA，以便為患者提供最佳的護理。目前，區分他們的唯一方法是等待並觀察疾病的進展，而MSA的惡化速度更快一些。”文章資深作者，UTHealth麥戈文醫學院的神經學係教授Claudio Soto博士說 “由於兩種疾病的誤診率很高，因此我們需要找到一種在早期症狀發作時就將兩者區別開的方法。”

兩種疾病的特征都是在神經係統中沉積一種稱為α-突觸核蛋白(aSyn)的蛋白質。這種蛋白質會經曆錯誤折疊的過程而發生變形。這些錯誤折疊的蛋白質聚集在一起，並毒害負責大腦功能(尤其是運動技能)的周圍健康神經細胞。“這些錯疊的團塊的形成將持續數年甚至數十年，直到造成足夠的損害以使人開始出現運動障礙的跡象。”

研究人員利用Soto開發的蛋白質錯誤折疊循環擴增(PMCA)技術檢測先前與Creutzfeldt-Jakob和Alzheimer病等疾病相關的錯誤折疊的蛋白質，並且圍繞錯誤折疊的aSyn聚集體作為開發PD生物化學診斷的方法。

最新研究表明，aSyn-PMCA能夠以99.5%的總靈敏度區分PD和MSA，這可以幫助醫生更早地了解他們需要解決的疾病。該研究還有助於從分子角度了解這些疾病的發生基礎。

“我們的最新研究表明，PD和MSA的aSyn聚集體具有不同的特性，因此，通過放大其中的差異，我們可以高效地檢測出患者患有哪種疾病，” Soto說。 “這對患者的準確診斷和臨床護理以及針對這兩種疾病的新的特異性治療方法的開發都具有重大意義。”

8. Front Cellular Neurosci：深入剖析α-突觸核蛋白特性有望幫助開發新型帕金森疾病療法

DOI:10.3389/fncel.2019.00540

近日，一項刊登在國際雜誌Frontiers in Cellular Neuroscience上的研究報告中，來自布法羅大學的科學家們通過研究深入剖析了α-突觸核蛋白，該蛋白與帕金森疾病發病直接相關;其會在患者大腦中形成異常的團塊，但如今科學家們並不清楚其背後的分子機製和原因。

這項研究中，研究人員揭示了α-突觸核蛋白的基本特性，並重點對該蛋白名為非澱粉質組分(NAC， non-amyloidal component)的部分進行了研究，他們對果蠅幼蟲進行遺傳工程化修飾使其能夠產生正常和突變形式的人類α-突觸核蛋白。研究者表示，NAC區域似乎能夠幫助α-突觸核蛋白通過一種名為軸突的通道，當NAC區域缺失時，α-突觸核蛋白就不會在軸突中移動。

此外，研究者還發現，缺失NAC區域的α-突觸核蛋白或許能夠幫助有效抑製蛋白質不必要的聚集，對果蠅進行研究後，研究者指出，他們或許有可能抑製過量α-突觸核蛋白產生時(蛋白質聚集)所出現的關鍵問題;當遺傳工程化修飾的果蠅幼蟲產生過量α-突觸核蛋白和缺失NAC區域的α-突觸核蛋白形式時，果蠅幼蟲就能夠正常爬行，蛋白質並不會聚集，而且突觸也會表現正常。

研究者Gunawardena說道，在果蠅幼蟲中，我們能夠抑製某些模擬帕金森疾病的類似症狀，比如神經元中α-突觸核蛋白的積累等，相關研究結果有望幫助研究人員利用NAC區域的剔除來開發新型帕金森疾病療法;本文研究結果之所以重要的一個原因是，其展示了在整個生物體環境中有效應對帕金森疾病出現的α-突觸核蛋白聚集、突觸形態缺陷和運動缺陷等病理學表現。

9. Nat Commun：新方法或有望助力研究帕金森疾病發病機製

doi：10.1038/s41467-020-14321-0

NMDARs(N-甲基天冬氨酸受體，N-methyl-D-aspartate receptors)能夠作為神經細胞的閥門，控製大腦中電信號的流動，這一類特殊的受體被懷疑存在於多種神經係統疾病中，包括阿爾茲海默病、癲癇、中風和帕金森疾病中。近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自冷泉港實驗室等機構的科學家們通過研究開發出了一種化合物，其或能幫助更加精確地調查NMDARs的活性。

文章中，研究人員詳細描述了這種新型化合物如何抑製或阻斷特定NMDARs的活性，通過抑製某些NMDARs並讓其它正常發揮功能，研究人員鑒別出了不同類型的NMDA受體在健康和疾病大腦中所扮演的關鍵角色。研究者Jue Xiang Wang解釋道，這項研究中，我們揭示了名為UBP791的新型化合物靶向作用NMDAR亞單位GluN2C和GluN2D的機製。

目前有證據表明，GluN2C和GluN2D在相同的大腦區域中存在一定的關聯性，而該大腦區域中的運動功能會受到帕金森等疾病的影響，如果沒有良好的抑製劑，研究人員僅能夠推測GluN2C和GluN2D受體的作用。

如今，研究人員能以較高的效率和特異性抑製GluN2C和GluN2D受體的活性，同時也能夠分析其在帕金森疾病發病過程中所扮演的關鍵角色;他們改善了靶向作用NMDAR的化合物，並利用X射線晶體學技術再現了NMDAR的物理結構，闡明受體的結構對於科學家們至關重要，隨後研究人員就能夠設計出新型化合物UBP791，並對其不斷改善，最終製造出最新版本名為UBP1700的化合物。

研究者Wang說道，UBP1700要比之前的化合物版本更加精確，而且更具潛力，這一點非常重要，因為目前研究人員僅需要少量的化合物就能夠關閉靶向性受體的功能，這就限製了化合物所產生的副作用的潛力;後期研究人員還會繼續通力合作來優化這種新型化合物使其能夠更加廣泛地被應用。

10. Nature：揭示ATP13A2基因缺陷導致帕金森病機製

doi:10.1038/s41586-020-1968-7.

在一項新的研究中，來自比利時天主教魯汶大學的研究人員發現ATP13A2基因缺陷通過破壞多胺的細胞運輸導致細胞死亡。當這種情形發生在控製身體運動的大腦部分中時，這會導致帕金森病。相關研究結果於2020年1月29日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“ATP13A2 deficiency disrupts lysosomal polyamine export”。

帕金森病是最常見的神經退行性疾病之一，折磨著全球600多萬患者。已有大約20種遺傳缺陷與這種疾病有關，但是人們並不了解其中許多基因的功能。如今，這些研究人員發現ATP13A2基因缺陷如何可以引起帕金森病。

論文通訊作者、天主教魯汶大學細胞轉運係統實驗室的Peter Vangheluwe解釋道，“我們發現ATP13A2能夠轉運多胺，並且對多胺的吸收至關重要。多胺是在應激條件下支持許多細胞功能並保護細胞的必需分子。但是多胺如何在人體細胞中吸收和運輸仍然是一個謎。我們的研究表明，ATP13A2在這個過程中起著至關重要的作用。”

“我們的實驗表明多胺通過溶酶體進入細胞，並且ATP13A2將多胺從溶酶體轉移到細胞內部。這種轉運過程對於溶酶體作為細胞的'廢物處理係統'正常發揮作用至關重要，而在那裏，廢棄的細胞物質遭受降解並被回收。”

“然而，ATP13A2基因發生的突變破壞了這種轉運過程，因此多胺在溶酶體中積累。結果，溶酶體腫脹並最終破裂，從而導致細胞死亡。當這種情形發生在控製身體運動的大腦部分時，這種過程可能引發與帕金森氏病有關的運動問題和震顫。”

揭示ATP13A2的作用是帕金森氏症研究的重要一步，並且為導致這種疾病的原因提供了新的見解，但仍有許多研究工作需要開展。Vangheluwe說，“我們如今必須研究多胺轉運缺陷與帕金森病中的其他缺陷之間的聯係，比如大腦中的斑塊積聚和線粒體功能異常。我們需要研究這些機製之間如何相互影響。”

“動物體內多胺轉運係統的發現也對帕金森病以外的疾病帶來影響，這是因為多胺轉運蛋白在其他與年齡有關的疾病中也起作用，包括癌症、心血管疾病和幾種神經係統疾病。”

鑒於這項研究揭示了ATP13A2的作用，這些研究人員可以開始尋找影響它的功能的分子。