德琪醫藥合作夥伴KaryopharmTherapeutics是一家以腫瘤學為中心的製藥公司，專注於發現和開發針對核轉運及相關靶標的首創新型療法，用於治療癌症及其他重大疾病。近日，Karyopharm Therapeutics公司公布了首創選擇性核輸出抑製劑(SINE)Xpovio(selinexor)治療多發性骨髓瘤(MM)III期BOSTON研究的陽性頂線結果。

該研究在既往接受過1-3種療法的MM患者中開展，評估了每周一次Xpovio與每周一次Velcade(bortezomib，硼替佐米)和低劑量地塞米鬆聯合用藥方案(SVd)、每周2次Velcade與低劑量地塞米鬆聯合用藥方案(Vd)的療效和安全性。Vd是臨床治療MM的一種標準療法。

結果顯示，該研究達到了主要終點：與Vd治療組相比，SVd治療組疾病無進展生存期(PFS)增加4.47個月、增加幅度達47%(中位PFS：13.93個月 vs 9.46個月)，並且疾病進展或死亡風險顯著降低了30%(HR=0.70，p=0.0066)。該研究中，SVd治療組沒有觀察到新的安全信號，2組之間的死亡也沒有失衡。

完整的頂線數據將在即將召開的醫學會議上公布。根據該研究數據，Karyopharm公司計劃在2020年第二季度向美國FDA提交一份補充新藥申請，將Xpovio的適應症擴大至複發或難治性多發性骨髓瘤(R/R MM)患者的二線治療。如果獲得批準，在治療複發性骨髓瘤方麵，SVd方案將成為第一個也是唯一一個FDA批準的納入每周一次Velcade的聯合用藥方案。目前，複發性骨髓瘤標準治療方案Vd中，Velcade需每周靜脈輸注2次。

Karyopharm總裁兼首席科學官Sharon Shacham博士表示：“我們很高興報告BOSTON研究的頂級結果，這些結果非常重要，該研究是第一個隨機III期試驗，證實在先前接受過1-3種療法的MM患者中，每周一次Xpovio聯合當前標準護理療法具有臨床意義和統計意義的顯著療效。在這項研究中，SVd方案組患者在疾病沒有惡化情況下的生存時間延長了47%，我們認為這是治療複發或難治性多發性骨髓瘤患者的一個重大進步。”

Xpovio的活性藥物成分為selinexor，這是一種首創、口服、選擇性核輸出抑製劑(SINE)化合物，通過結合並抑製核輸出蛋白XPO1(又名CRM1)發揮作用，導致腫瘤抑製蛋白在細胞核內積累，這將重新啟動並放大它們的腫瘤抑製功能，導致癌細胞選擇性凋亡，同時不會對正常細胞造成顯著影響。

2019年7月，Xpovio獲FDA加速批準，聯合地塞米鬆，用於既往接受過至少4種療法且對至少2種蛋白酶體抑製劑(PI)、至少2種免疫抑製劑(IMiD)、一種抗CD38單克隆抗體難治的複發難治多發性骨髓瘤(RRMM)患者。值得一提的是，Xpovio是首個也是唯一一個獲FDA批準的核輸出抑製劑，同時是首個也是唯一一個獲FDA批準用於對蛋白酶體抑製劑、免疫調節劑和抗CD38單抗均難治的多發性骨髓瘤(MM)患者的處方藥。此外，Xpovio也是自2015年以來首次針對骨髓瘤新靶點(XPO1)的批準藥物。

今年2月，Xpovio的一份補充新藥申請(sNDA)獲美國FDA受理並授予了優先審查，該sNDA尋求加速批準Xpovio用於治療先前接受過至少2種療法的複發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者。FDA已指定處方藥用戶收費法(PDUFA)目標日期為2020年6月23日。

此次sNDA基於IIb期SADAL研究的結果。該研究評估了Xpovio治療複發或難治性DLBCL患者的療效和安全性。結果顯示，Xpovio治療的總緩解率(ORR)為28.3%、完全緩解率(CR)為11.8%、中位緩解持續時間(DOR)超過9個月。這些數據突出了Xpovio作為一種新的、首創的口服療法，在先前接受過至少2種多藥方案、不適合幹細胞移植、治療方案極其有限的複發或難治性DLBCL患者群體中的潛力。

如果獲得批準，Xpovio將成為治療複發或難治性DLBCL的第一種口服方案。此前，FDA已授予Xpovio治療該適應症的孤兒藥資格和快速通道資格。該公司還計劃在2020年向歐洲藥品管理局(EMA)提交一份營銷授權申請(MAA)，請求有條件批準Xpovio用於相同的適應症。

目前，Karyopharm正在多個中後期臨床研究中評估selinexor治療一係列血液係統惡性腫瘤和實體瘤的潛力，包括多發性骨髓瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、脂肪肉瘤(SEAL研究)、子宮內膜癌、複發性膠質母細胞瘤。

值得一提的是，2018年8月，德琪醫藥與Karyopharm Therapeutics達成戰略合作，共同開發4款口服創新藥物，包括3款SINE XPO1拮抗劑Xpovio(selinexor)、eltanexor、verdinexor和一款PAK4和NAMPT雙靶點抑製劑KPT-9274。2019年1月，ATG-010(Xpovio)治療難治複發多發性骨髓瘤在中國獲批臨床批件，該藥也是中國市場開發用於多發性骨髓瘤的首個選擇性核輸出抑製劑(SINE)。