近日，發表在《Nature》上的一篇研究中，來自德國神經退行性疾病中心(DZNE)和波恩大學領導的國際研究團隊發現了一種炎症機製，似乎在阿爾茨海默症(AD)和其他腦部疾病的毒性tau蛋白形成過程中發揮了關鍵作用。

        AD是老年癡呆症的最常見原因。其他的癡呆症還包括血管性癡呆、路易體癡呆和額顳葉癡呆(FTD)。

        這一新發現的機製涉及一種名為NLRP3炎性小體的蛋白質複合物。過去的研究已經確認了這種大分子在觸發大腦免疫細胞中炎症物質方麵的重要作用。

        在這項新研究中，該研究團隊對NLRP3炎性小體在AD和FTD中的作用進行了研究。他們對FTD患者和非FTD患者的死後大腦樣本進行了測試，還使用了培養的腦細胞和具有AD和FTD特征性腦功能的小鼠。

        在這篇論文中，該研究首席研究員、波恩大學教授、神經退行性疾病和老年精神病學係主任Michael T. Heneka及其團隊描述了tau蛋白如何在大腦免疫係統炎症過程的影響下發生轉變。

        圖片來源：Nature

        tau蛋白在健康大腦中發揮的功能之一是幫助穩定神經細胞(神經元)的骨架。但是，在發生AD和FTD時，tau蛋白發生化學變化，使它們脫離細胞骨架並相互粘附。沒有了機械穩定性，細胞最終會死亡。

        過度磷酸化

        使tau蛋白與細胞骨架分離並彼此粘附的原因是一種被稱為過度磷酸化的過程，該過程改變了蛋白質分子的化學組成和行為。

        磷酸化是細胞中蛋白質活性的關鍵調控因子。它涉及蛋白質分子上磷酸根(PO4)的添加和去除。

        過度磷酸化意味著蛋白質分子被添加的磷酸根(PO4)基團飽和。在這種狀態下，蛋白質的行為可能與正常情況完全不同。

        這項新發現表明，NLRP3炎性小體觸發了使tau蛋白過度磷酸化的酶，以致其脫離細胞骨架並形成團塊。

        Heneka教授說：“似乎由炎性體介導的炎症過程對於大多數具有tau病理的神經退行性疾病也至關重要。”

        研究團隊認為該機製與阿爾茨海默症嚴重相關。該疾病有兩個顯著特征：在腦細胞之間形成的β-澱粉樣蛋白毒性斑塊和在細胞內部形成的tau蛋白團塊纏結。

        此外，在tau蛋白開始形成團塊之前的AD早期階段，β-澱粉樣蛋白斑塊就開始形成了。

        一些研究團隊先前的研究已經表明NLRP3炎性小體是β-澱粉樣蛋白積聚的促進劑。

        β-澱粉樣蛋白和tau蛋白之間

        將兩組發現結合在一起，可以發現NLRP3炎性小體是形成β-澱粉樣蛋白斑塊和tau纏結的共同因素。

        Heneka教授解釋說：“我們的結果支持了與阿爾茨海默症發展相關的澱粉樣蛋白級聯假說。根據這一假說，β-澱粉樣蛋白的沉積最終導致tau病理的發展，從而導致細胞死亡。”

        他認為，炎性小體是連接β-澱粉樣蛋白和tau蛋白疾病過程的決定性缺失環節。 他說：“可以說它是β-澱粉樣蛋白和tau蛋白之間的接力棒。”

        該研究團隊認為，這些發現將帶來靶向tau蛋白轉化過程的AD和FTD的新療法。

        Heneka教授認為，應該有可能通過改變免疫反應來開發針對tau病理學的藥物。

        他說：“隨著tau病理的進展，人的思維能力越來越弱。因此，如果可以遏製tau病變，這將是邁向更好治療的重要一步。”