失眠“悄悄”奪走心血管健康,小鼠研究揭示背後未知機製

作者:唐鳳 來源:中國科學報 日期:19-03-27

 

        圖片來源:DESVITLAB/SHUTTERSTOCK.COM

        ■本報記者 唐鳳

        “睡眠編織起了憂慮的亂絲。” 可能大多數人在某種程度上都讚同麥克白的抱怨。睡眠障礙,如阻塞性睡眠呼吸暫停和睡眠剝奪,都與患上動脈粥樣硬化以及心血管疾病的風險增加有關。但這兩件事是如何聯係在一起的一直是個謎。

        現在,一項小鼠研究或許找到了答案:這種聯係是基於大腦向骨髓發送的信號。如果這個故事也發生在人類身上,那麼這個機製或許也能幫助解釋睡眠和其他疾病之間的聯係,例如肥胖和癌症。

        “老鼠的大腦、骨髓和血管之間存在一種以前未知的機製,這種機製可以防止動脈粥樣硬化的發展。”該研究負責人、美國哈佛醫學院和波士頓麻省總醫院免疫學家Filip Swirski告訴《中國科學報》,“具體而言,大腦激素控製骨髓生產炎症細胞的機製,幫助防止血管損傷,這種抗炎機製是由睡眠調節的,當你經常睡眠紊亂或睡眠質量不佳時,它就會失效。”

        這一發現強調了獲得充足、高質量睡眠以維持心血管健康的重要性,並可能為抗擊心髒病提供新的目標。相關論文近日發表於《自然》。

        未參與該研究的費城賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院行為神經學家Namni Goel提到,並非所有睡眠不足的人都會患上心血管疾病,但這項新的小鼠研究“為人類研究打開了大門”,可以找出誰是最危險的。

        “這似乎是迄今為止對血液和心血管危險因素與睡眠健康之間的分子聯係最直接的證明。”美國國家睡眠障礙研究中心主任Michael Twery說,“研究有助於了解睡眠質量不佳和晝夜節律健康對血細胞和血管疾病的潛在影響,為開發更好的治療方法開辟了新途徑。”

        失眠堵動脈

        就在Swirski的論文發表一個月以前,西班牙科學家敲定,睡眠時間不足6小時或睡眠質量欠佳都可能增加罹患動脈粥樣硬化的風險。

        研究人員收集了西班牙3974名銀行雇員的血管損害情況,其中2/3為男性,平均年齡為46歲,此前均沒有心髒疾病。研究人員將他們分為睡眠時間不足6小時、6到7小時、7到8小時和超過8小時四組,在7天內佩戴活動記錄儀記錄睡眠情況,並使用3D超聲技術檢測他們的動脈粥樣硬化情況。

        結果發現,與每晚睡眠時間7到8小時的受試者相比,睡眠不足6小時那組的動脈粥樣硬化風險增加27%。此外,在刊登於《美國心髒病學會雜誌》的論文中,研究人員稱,與睡眠質量好的受試者相比,睡眠質量欠佳的人罹患動脈粥樣硬化的風險增加34%。

        人們已經知道,在許多心血管疾病中,脂肪沉積在動脈壁上(動脈粥樣硬化),並可能使血管破裂,導致中風或心髒病發作。而免疫細胞,尤其是被稱為單核細胞的白細胞,也發揮著關鍵作用。它們聚集在這些沉積物破壞血管的地方,並產生細胞,這些細胞有助於斑塊的生長。

        為了進一步研究睡眠和心髒病之間的聯係,Swirski等人想知道睡眠以何種方式觸發了刺激這種危險累積的免疫過程。

        不過,“研究這種機製是困難的,因為它需要特定的控製良好的模型”。Swirski告訴《中國科學報》。怎麼讓模型盡可能準確,又能讓動物不那麼痛苦,成為他們麵臨的首個難題。

        讓老鼠擁有“嬰兒般睡眠”

        研究人員改造了老鼠基因,使它們容易形成動脈斑塊。為了擾亂這些齧齒動物的睡眠,他們把老鼠放在一個籠子裏,一根金屬棒會在老鼠休息的12個小時裏周期性地滑過地板。每隔2分鍾,小鼠就會感覺到移動金屬棒的輕推,然後需要醒來跨過金屬棒。

        Swirski指出,盡管聽起來很糟糕,但這是該領域目前使用的最不具壓力的睡眠幹擾技術之一。“實驗的設置類似於父母需要不斷醒來,因為家裏有個小嬰兒。”他說。

        與擁有健康睡眠的小鼠相比,在經曆了12個星期的破碎睡眠後,小鼠動脈中的斑塊更大,血液中的兩種白細胞(單核細胞和中性粒細胞)水平也更高。研究人員發現,這些多餘的免疫細胞是由骨髓中的幹細胞產生的,但他們不知道是什麼讓這些幹細胞如此活躍。

        “因此我們研究了下丘腦,這是大腦中負責調節清醒狀態的部分。”Swirski告訴記者,在長期睡眠不足的老鼠大腦中,下丘腦產生的一種叫做下丘腦分泌素的信號分子減少。

        早在1998年,下丘腦分泌素就被發現是一種刺激食欲的物質,它還能促進人的清醒狀態,而在嗜睡症患者的大腦中,產生這種激素的神經元是缺乏的。

        Swirski研究組發現,在基因上無法產生下丘腦分泌素的老鼠的血液中也有更多的免疫細胞,這表明下丘腦分泌素可能是免疫細胞的一個重要“刹車器”。

        隨後,他們在老鼠骨髓中尋找表麵帶有下丘腦分泌素受體的細胞。結果發現,對下丘腦分泌素敏感的細胞是白細胞的一個子集。這種激素似乎能限製它們產生一種促進生長的蛋白質,這種蛋白質促使骨髓幹細胞產生更多的免疫細胞。於是,下丘腦分泌素的減少使“刹車器”失靈,這些細胞最終會進入血液,進一步阻塞動脈。

        “等一等,我們很忙”

        為什麼身體會有這種腦—骨信號?Swirski推測,製造免疫細胞需要能量,動物在醒著的時候需要這些能量進行其他活動。所以下丘腦分泌素除了促進清醒,還告訴骨髓細胞,“等一等,我們在忙別的事情”。當老鼠被反複喚醒時,這些產生下丘腦分泌素的神經元似乎會超時工作,直到超負荷為止。

        波士頓塔夫斯大學遺傳學家José Ordovás表示,這可能不是聯係睡眠和血管疾病的唯一機製,但它可能有助於解釋在人類中觀察到的風險增加。該研究最近也發現,睡眠差或縮短的人們更容易患動脈粥樣硬化,甚至在控製了肥胖和高血壓等風險因素後也是如此。

        Swirski研究組發現給老鼠注射額外的下丘腦分泌素能防止睡眠不足對動脈斑塊的影響。不過,很少有科學家僅根據小鼠實驗數據就認為,給人注射下丘腦分泌素是治療動脈粥樣硬化的好方法。

        但哥倫比亞大學動脈硬化專家Alan Tall表示,研究表明阻斷下丘腦分泌素的藥物(如失眠治療藥物蘇沃雷生),可能增加心血管疾病的風險。“該研究的意義在於,他們發現了睡眠紊亂與動脈粥樣硬化相關的生物學機製。但這項研究是在小鼠身上進行的,它對人類的適用性還有待確定。”Tall告訴《中國科學報》。

        以色列理工學院神經科學家Asya Rolls也認為這項研究令人印象深刻,但她指出,不能保證人類有相同的睡眠係統,而且很難將老鼠的睡眠與人類的睡眠進行比較。但她認為,值得注意的是,這一新發現機製的影響遠不止動脈粥樣硬化,例如之前研究表明,睡眠片段化可以促進腫瘤的生長。“一旦你開始……影響免疫力,就開啟了許多其他可能。”

        Swirski團隊目前正在研究這些結果是否適用於人類。“接下來,有許多問題需要回答。比如,在不同情況下這種信號途徑的作用,而且不僅針對動脈粥樣硬化,還有阿爾茨海默氏症、癌症和其他疾病。”他說。

        相關論文信息:DOI:10.1038/s41586-019-0948-2

        DOI:10.1038/d41586-019-00393-6

        《中國科學報》 (2019-02-18 第3版 國際)

關鍵字:睡眠,心血管

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