《Neuron》期刊在線發表一篇題為“TDP-43 Depletion in Microglia Promotes Amyloid Clearance but Also Induces Synapse Loss”的文章，揭示大腦中的“清道夫”——小膠質細胞存在一個令人意外的功能。來自於蘇黎世大學的研究團隊首次發現，當功能紊亂，小膠質細胞清除β- 澱粉樣蛋白的同時，還會過度吞噬神經突觸。這一作用會導致阿爾茲海默症等神經衰退性疾病發生、惡化。

        小膠質細胞是神經膠質細胞的一種，類似於吞噬細胞，是中樞神經係統的第一道也是最主要的免疫防線，負責清除受損的神經細胞、毒性蛋白等有害物質。

        但是，現在，這一“清道夫”卻被證實，當其不表達 TDP-43 蛋白時，除了清除阿爾茲海默症主要的病變蛋白——β- 澱粉樣蛋白病斑之外，還會吞噬突觸。突觸缺失過多會加快神經衰退性疾病的發展。

小膠質細胞“貪吃”，破壞大腦突觸

        小膠質細胞通過清除多餘的突觸或者毒性蛋白質沉澱，保護神經元的正常功能。但是，最新研究卻發現，這類細胞卻是導致阿爾茲海默症突觸缺失的“元凶”。

        當研究團隊以小膠質細胞為目標，檢測阿爾茲海默症致病基因功能時，他們發現如果沉默細胞內表達 TDP-43 蛋白的基因，這類細胞會高效清除β- 澱粉樣蛋白。研究團隊進一步以癡呆小鼠為模型，抑製其大腦小膠質細胞中 TDP-43 蛋白表達後，再一次證實小膠質細胞能夠有效清除β- 澱粉樣蛋白。這意味著，TDP-43 蛋白的缺乏會增強小膠質細胞的吞噬作用。

        但是讓人意外的是，小鼠大腦中澱粉樣蛋白病斑被清除的同時，突觸也顯著減少了。而且，即便小鼠並未產生澱粉樣蛋白，其突觸也同樣被明顯清除。這表明，小膠質細胞的吞噬能力過度活躍，會導致大腦突觸缺失。

TDP-43 蛋白調節小膠質細胞活性

        以上研究成果表明，對於神經衰退性疾病而言，小膠質細胞的作用一直以來被低估了。除了通過炎症反應、釋放神經毒性分子影響疾病發展之外，它們還可能積極誘導神經係統衰退。

        研究人員推測，伴隨著機體衰老，功能失調的小膠質細胞可能會表現出異常的吞噬活性。“衰老過程中，營養缺乏或者饑餓等情況會增強小膠質細胞的吞噬活性，這可能會導致突觸喪失。” Lawrence Rajendran 推測道。

        為什麼很多致力於清除β- 澱粉樣蛋白的臨床試驗失敗?阿爾茲海默症患者的認知能力並沒有得到改善?研究團隊認為，這很有可能與小膠質細胞功能紊亂有關，它或許是引發治療失敗的重要原因。