阿爾茨海默症和帕金森病是不一樣的。它們影響著大腦的不同區域，遺傳和環境的危險因素也明顯有區別。帕金森病有運動功能障礙，雙手振顫，抬不起，邁不開步，直不起腰等症狀。阿爾茨海默症最主要症狀是記憶差，嚴重時分不清子女，不認路，人格出現障礙，但運動功能正常。

但在生化水平上，這兩種神經退行性疾病竟然看起來相似。這是 Emory 大學 Keqiang Ye 博士所領導的科研團隊，在尋找帕金森病一個潛在的藥物靶點時所發現的。相關文章於 7 月 3 日在線發表在 Nature Structural and Molecular Biology 上。

阿爾茨海默症和帕金森病都有粘性蛋白積累

在阿爾茨海默症(AD)和帕金森病(PD)中，一種粘性蛋白在腦細胞中形成有毒的團塊。在阿爾茨海默症中，細胞內的麻煩製造者被稱為 Tau 蛋白，使神經原纖維纏結。在帕金森氏病，粘蛋白是α- 突觸核蛋白，形成了 Lewy 小體。

Ye 和他的同事已經發現了一種酶(天冬酰胺內肽酶或稱 AEP)會修飾 Tau 蛋白讓它更具有粘性和毒性。阻斷 AEP 的藥物在阿爾茨海默症的動物模型中體現出有益的效果。文章以“Cleavage of tau by asparagine endopeptidase mediates the neurofibrillarypathology in Alzheimer’s disease”為題發表在 2014 年的 Nature Medicine 上。

帕金森病人的樣本中有 AEP 酶產生的片段

在 2017 年新發表的文章中，Emory 大學的研究團隊揭示了 AEP 也是以同樣的方式作用於帕金森氏病的α- 突觸核蛋白。

Ye 博士介紹說：“在帕金森氏病中α- 突觸核蛋白的表現很像阿爾茨海默氏症中的 Tau。我們認為如果 AEP 修剪 Tau，它也很可能會修剪α- 突觸核蛋白。”

Ye 博士的團隊發現在帕金森氏病人的腦組織樣本中可以發現 AEP 剪刀產生的特有的α- 突觸核蛋白片段，而對照樣本中卻沒有。AEP 在年齡依賴的機製中被活化，在 N103 位點切割人的α- 突觸核蛋白。

在對照的大腦樣本中 AEP 局限於溶酶體，這個處理“垃圾”的細胞器中。但在帕金森病人的樣本中，AEP 從溶酶體中泄漏出來，到了細胞的其餘部分。

在小鼠大腦表達和抑製該片段證明了其作用

研究人員發現由 AEP 產生的α- 突觸核蛋白片段比全長蛋白更容易聚集成團，在小鼠的大腦中存在時毒性更大。在小鼠大腦的黑質中過表達 AEP 切割的α- 突觸核蛋白 1 -103 的話，會造成多巴胺神經元的損失和運動缺陷。此外α- 突觸核蛋白突變為 AEP 不能切割它的狀況時，毒性較低。抑製 AEP 介導對α- 突觸核蛋白的切割時，會減少α- 突觸核蛋白的病理作用。這些發現支持 AEP 在α- 突觸核蛋白為關鍵介質的帕金森病中的作用。

Ye 博士提醒說 AEP 不是能將α- 突觸核蛋白切割成有毒片段的唯一的酶，全長α- 突觸核蛋白仍能聚集並造成傷害。但是，他說他的團隊正在帕金森病的動物模型中測試用藥物抑製 AEP 的效果。

參考資料

Asparagine endopeptidase cleaves α-synuclein and mediates pathologic activities in Parkinson's disease

“Cleavage of tau by asparagine endopeptidase mediates theneurofibrillary pathology in Alzheimer’s disease

Drug discovery: Alzheimer's and Parkinson's spurred by same enzyme