創傷性蛛網膜下腔出血(traumatic subarachnoidhemorrhage，tSAH)是顱腦損傷患者死亡和病殘的主要原因之一。隨著臨床醫學不斷進步，尼莫地平治療tSAH患者的臨床循證醫學證據不斷增加[科克倫(Cochran)2009]，243位神經外科專家經過認真討論達成專家共識，旨在客觀反映尼莫地平治療tSAH患者的最新科學結論，使我國神經外科醫師對尼莫地平治療tSAH有更全麵的認識。
1、tSAH發生率和病理機製
各種原因導致的外傷性顱內出血，使血液流入蛛網膜下腔，稱為tSAH。依據CT掃描檢查，tSAH的發生率在顱腦損傷患者中高達33％一60％，尤其發生在中度和重度顱腦損傷患者。tSAH主要是由腦損傷造成腦表麵血管出血進入蛛網膜下腔所致，出血多集聚於腦池內，有時可彌漫全腦腦溝內，臨床上常見的外傷性蛛網膜下腔出血部位以側裂池、鞍上池、腳間池及四疊體池等較為多見。
無論是動脈瘤破裂還是外傷導致的蛛網膜下腔出血，流入蛛網膜下腔的血液及其降解產物均可導致腦血管痙攣，從而造成腦組織缺血缺氧，最終出現神經功能損害等不良預後。據報道，顱腦損傷患者中經血管造影證實的血管痙攣發生率在2％一41％之間，而經顱多普勒超聲(TCD)檢查的發生率則高達60％。tSAH後發生血管痙攣的時間比動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aSAH)更早，且可持續10—12d。SAH引起腦血管痙攣的原因有很多，例如凝血塊及其降解產物等的刺激等，但最終均可導致細胞膜通透性發生改變，鈣內流增加，造成細胞內鈣超載，從而導致血管平滑肌收縮。鈣超載是目前公認的血管痙攣發生過程中最重要的環節之一。此外，由於外傷導致的腦組織缺血缺氧也會導致神經細胞鈣超載，而鈣超載是造成遲發性神經元死亡的主要原因及最後通路。因此，應用鈣拮抗劑來降低血管痙攣及其所致的缺血性神經功能障礙一直是國際研究熱點。
2、tSAH 藥物治療現狀
2007年科克倫循證醫學中心的薈萃分析顯示，尼莫地平顯著減少aSAH後繼發缺血症狀，使腦血管痙攣所致死亡和致殘的相對危險度均明顯下降。美國心髒協會(AHA)]、加拿大等多個國家和地區的aSAH診療指南中也極力推薦尼莫地平為防治腦血管痙攣(CVS)的首選藥物。另一方麵，目前fI缶床顱腦損傷治療藥物非常有限。2008年《中國顱腦創傷腦保護藥物指南》中，ATP、輔酶A、維生素B6和維生素C由於經長期臨床應用證明無毒副作用，價格低廉且藥理作用明確而作為臨床推薦使用，但並未獲得I級臨床循證醫學有效性證據的支持。尼莫地平作為臨床廣泛使用的神經保護及擴張腦血管藥物，在顱腦損傷／tSAH中的應用一直受到國際研究者的關注，但因四期臨床研究[顱腦損傷試驗(head injury trim，HIT)Ⅳ]發現尼莫地平無效而引起極大爭議。2009年科克倫循證醫學中心發表權威綜述，發現四期研究的方法學存在重大缺陷，因此回顧以往研究及關注新循證就顯得至關重要，以便為臨床治療tSAH患者提供有價值的參考意見。
3、尼莫地平治療tSAH患者的循證醫學證據
歐洲和國際多中心曾對鈣離子拮抗劑一尼莫地平治療顱腦損傷和tSAH的有效性和安全性進行了為期12年、共四期前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，統稱為HIT研究。
3．1 HIT I研究
在英國和芬蘭的6個醫學中心進行，探索尼莫地平是否能夠減少顱腦損傷後不良預後的發生率。
方法：研究對象為年齡16～70歲且顱腦損傷24 h內的351例患者。176例患者接受尼莫地平靜脈滴注治療，另外175例患者接受安慰劑治療。
結果：6個月隨訪尼莫地平組患者預後良好的比例為53％，安慰劑組為49％，但兩組之間差異無統計學意義。
結論：尼莫地平對重型顱腦損傷患者的預後並沒有表現出明顯作用，但HIT I研究提示尼莫地平對這些患者有一定效果，需要更大樣本的進一步研究。
3．2 HIT Ⅱ研究
在歐洲13個國家的21個中心進行，探索尼莫地平是否提高重型顱腦損傷後6個月的患者預後良好率。
方法：研究對象為年齡16—70歲且顱腦損傷24 h內的852例患者，其中423例接受尼莫地平靜脈滴注治療，另外429例接受安慰劑治療。
結果：6個月隨訪尼莫地平組患者預後良好率為60．5％，安慰劑組為59．4％，兩組之間差異無統計學意義。但是研究發現CT掃描顯示tSAH的患者中，尼莫地平組預後不良率為44％，而安慰劑組為6l％(P<0．05)。
結論：尼莫地平對於顱腦創傷患者無效，但對於tSAH患者有效，應該開展尼莫地平治療tSAH患者的前瞻性循證醫學研究。
3．3 HIT Ⅲ研究
在德國21個中心進行，探索tSAH患者接受尼莫地平治療是否能降低tSAH不良預後的發生率。
方法：CT掃描中顯示tSAH的123例患者被納入研究。入組標準包括年齡16—70歲，並於顱腦損傷後12 h內進入研究。患者隨機分配接受尼莫地平或安慰劑治療。
結果：6個月隨訪尼莫地平治療組預後不良發生率顯著低於安慰劑組(25％：46％，P=0．02)。改良Hijdra積分法和Fisher分級法均發現尼莫地平療效與tSAH出血量有關。中等出血量的tSAH患者中，尼莫地平治療組的不良預後率顯著低幹安慰劑組(61％：24％，P<0．01)；大量出血的tSAH患者中也得到類似的結果(85％：55％，P<0．05)；但是，小量出血的患者中兩組間差異無統計學意義。
結論：該研究證實了尼莫地平能顯著改善tSAH患者的預後，降低病死率和病殘率，而且不增加顱內壓。
3．4 HIT IV研究
在13個國家35家醫院的592例tSAH患者開展前瞻性多中心臨床研究。結果：尼莫地平治療組的死殘率與安慰劑差異無統計學意義。結論：尼莫地平未能改善tSAH患者的預後。
最近國際上對HIT IV研究重新進行了綜述和分析。2009年科克倫循證醫學中心發表的對鈣拮抗劑治療顱腦損傷係統性綜述中，對HIT研究的質量進行評估，結果表明HIT II～Ⅲ研究均無偏倚風險，而對HIT IV研究提出質疑，認為其隱蔽分組(allocation concealment)可能不夠完善。而2006年《神經病學》發表的尼莫地平治療tSAH的係統性綜述也對HIT研究方法進行了評估。根據Jadadscale評分，HIT IV研究隻有2分，在所有4項HIT研究中質量評分最低。通過客觀回顧和分析提示：HIT IV研究的質量可能的確存在一些問題。
3．5 科克倫循證醫學中心提供證據
2009年科克倫循證醫學中心發表《鈣拮抗劑與急性顱腦損傷》的係統性綜述，納入6項隨機安慰劑對照試驗，共包括1862名受試者。對尼莫地平4項HIT研究的薈萃分析結果顯示，在tSAH亞組患者中尼莫地平組死亡率顯著降低(26．9％：38．9％，OR 0．59，95％ CI 0．37～0．94)，總死亡率和重度病殘率也顯著降低(48．2％：57．9％，OR0．67，95％ CI 0．46～0．98)。說明尼莫地平能夠改善tSAH患者的預後。全球最具權威性的科克倫循證醫學中心的這項係統性綜述結果，為尼莫地平治療tSAH提供了全麵、客觀的支持證據，它薈萃分析了所有4項HIT研究的數據，主要目的是為了得到比單一研究更為準確可信的結論，排除單一研究結果造成的偏倚。相對於HIT IV研究的局限性、公開數據有限、研究質量不確定，科克倫循證醫學中心的薈萃分析結果更為全麵和客觀，更能為臨床實踐提供有價值的指導。
4、尼莫地平治療tSAH患者的安全性
4．1 顱內壓
顱內壓升高是導致顱腦損傷患者死亡的重要原因之一。HITⅢ研究表明，與安慰劑相比尼莫地平並不增加tSAH患者顱內壓升高的風險一。2009年發表的另一項小規模研究也表明，尼莫地平對重度顱腦損傷患者的顱內壓無不良影響。
4．2 再出血
尼莫地平選擇性擴張痙攣的血管，故可降低血管內壓力，從而通過減小血管跨壁壓梯度來降低出血風險；而且，尼莫地平隻能阻斷功能良好的血管平滑肌細胞鈣超載，故不會擴張血管出血口的平滑肌細胞。因此不增加出血口口徑。所以，從機製上來說尼莫地平不增加再出血風險。2007年科克倫循證醫學中心對尼莫地平治療aSAH的係統性綜述表明，尼莫地平不增加再出血的發生率。
4．3 低血壓
2009年科克倫循證醫學中心係統性綜述顯示，尼莫地平組低血壓的發生率有所增加(12．0％：7．4％，OR 1．74，95％ CI為1．20—2．52)。臨床醫師在使用尼莫地平時，要防治可能產生的低血壓。
5、專家建議
尼莫地平對於無tSAH的顱腦創傷患者無效，但能降低tSAH患者的死殘率、減少外傷性腦梗死和癲癇的發生，且安全性良好，不會增加顱內壓和再出血的風險。但應該防治可能出現的低血壓。
6、說明
(1)尼莫地平能否改善顱腦外傷患者的生存質量正在成為國際關注的熱點，例如，尼莫地平能否改善顱腦損傷後患者的認知功能以提高生活質量，期待更多的臨床研究和循證醫學證據。
(2)本共識旨在客觀介紹國際最新學術觀點，屬於神經外科專家學術性共識意見，僅供我國神經外科醫師臨床參考指導，不屬於行業強製性文件。
(3)隨著將來循證醫學證據的不斷積累，本共識的內容也將進行相應更新和補充修改。
