大約10%～15%的缺血性腦卒中患者會發生出血性轉化，並且會對患者的預後及此後的治療方案造成影響。出血性轉化的治療是很複雜的，不過隨著研究數據的積累，目前已有一些統一的臨床方法可以減輕人們對於出血性轉化的恐懼。

知識回顧：出血性轉化的分類

出血性腦梗死（Hemorrhagic Infarction，HI）

HI-1型：沿梗死邊緣的小的點狀出血

HI-2型：梗死區內片狀出血，無占位效應

腦實質出血（Parenchymal Hematoma，PH）

PH-1型：有血腫形成，占位效應輕，小於梗死麵積的30%

PH-2型：血腫超過梗死麵積的30%，有明顯占位效應以及遠離梗死區的出血

治療指征

對於臨床醫生而言，確定是否對缺血性卒中後出血性轉化患者進行逆轉抗凝頗具挑戰。缺血性腦卒中患者可能有一係列的抗凝指征，如心房顫動、機械瓣膜、高凝狀態或靜脈血栓栓塞，並且並非所有這些情況逆轉抗凝後血栓形成並發症風險都是相同的。

由於逆轉抗凝會增加血栓形成的風險，醫生在使用這些藥物時應當明智一些，充分權衡逆轉抗凝的獲益與風險。因此，對於那些臨床惡化可能是由於出血引起的，以及無症狀的PH型出血性轉化患者，逆轉抗凝以防止血腫擴大可能是合理的。否則，應當密切監測患者情況，維持患者的抗凝狀態，並監測抗凝水平和CT掃描以確保出血的穩定。

一般原則

缺血性腦卒中後出血性轉化的一般治療原則與自發性顱內出血患者類似。然而，根據患者出血的嚴重程度和症狀，也有一些特別值得考慮的地方。

發生出血性轉化的患者大多數已經身處醫療保健機構，因此通常可以立即獲得醫療資源，包括氣道和心血管的支持。而早期對出血性轉化的繼發性神經係統變化進行檢測同樣是重要的，這強調了在卒中中心對患者進行治療的重要性。出血性轉化高風險的患者，或其他需要密切監測神經係統變化的患者，應當在卒中中心接受監測。

一旦影像學檢查確認了出血性轉化，則必須要確定是否在患者管理中進行變動。在溶栓後24小時的影像學檢查中查出了HI-1或HI-2型出血性轉化，但沒有任何相關的神經係統改變的患者，可能不需要緊急改變管理措施，但需要對這些患者的血壓進行更為密切的檢測，並且還需要延遲開始抗血小板或抗凝治療。

另一方麵，PH-1或PH-2型出血性轉化，伴或不伴相關症狀，均有早期血腫擴大的風險。對於此類患者，首先應確定是否存在任何醫源性、獲得性或先天性止凝血功能異常，並對其進行嚴格管理。在這一人群中，溶栓藥物和抗凝藥物是最常見的考慮因素。應當停止使用抗血小板藥物，但除非患者需要接受神經外科手術，否則沒有進行逆轉抗凝的證據。另外，僅對正在使用阿司匹林或ADP抑製劑的患者考慮血小板輸注。目前沒有證據證實有用於預防血栓形成的逆轉藥物。

具體管理措施

顱內壓管理

除上述問題之外，出血性轉化的一般管理與自發性腦出血大致相同。在顱內壓管理方麵，基本原則可以借用創傷性腦損傷相關指南，包括將床頭抬高30°，輕度鎮靜，並避免任何可能使頸靜脈收縮的外力。急性顱內壓升高可以用甘露醇或高張鹽水處理。

對於因腦室內出血（IVH）引起的腦積水，需要考慮腦室引流。對於後顱窩出血、顱內壓升高的患者，應當進行手術清除血腫。幕上出血的患者，應根據具體情況考慮是否進行開顱血腫清除術或去骨瓣減壓術。對於需要手術的患者，應當采取積極的護理措施，以避免出現不良預後。

血壓的管理

血壓管理是急性腦出血患者護理的另一個需要考慮的重要因素。血壓升高與更大的血腫擴張、神經係統功能惡化、死亡和依賴有關。對於這一人群，將收縮壓降至140 mmHg可能是一個合理的目標。

不過，對於出血性轉化的患者而言，血壓的管理更具挑戰。仍未通過藥物溶栓和機械取栓完成血運重建的患者，以及需要進一步降壓以管理其腦出血的患者，都可能會有額外缺血的風險。為了能夠讓足夠的血液輸送至腦部的缺血區域，同時防止血腫擴張和神經功能惡化，目標血壓頗具爭議。對於實現了完全血管再通的出血性轉化患者，可以考慮以140 mmHg作為收縮壓目標，而對於未完成血管再通的患者，可以考慮160 mmHg的目標。

凝血功能障礙的逆轉

扭轉出血性轉化患者的抗凝問題是治療的基石。然而與原發性腦出血相比，出血性轉化患者的凝血功能障礙逆轉相關數據仍然缺乏。對於出血性轉化患者而言，存在一種風險，即如果卒中主要事件是血栓形成所導致，那麼積極地逆轉凝血功能障礙可能導致更高的複發性血栓形成風險。

華法林相關出血性轉化

一旦做出了逆轉華法林抗凝作用的決定，則控製INR是重中之重。有研究發現，如果不能在4小時內把INR值校正到1.3以下，血腫擴大的風險將超過2倍。雖然單獨的維生素K有助於降低INR，但想要將INR降至1.4以下可能需要長達24小時的時間。因此有研究推薦維生素K與其他方案聯合使用，而靜脈給藥起效時間短並且更有助於增加生物利用度，使用也比較便利。

新鮮冷凍血漿（FFP）以前是治療維生素K拮抗劑相關腦出血的主要手段，但降低INR的起效時間可能超過30小時，這限製了其在VKA相關腦出血中的療效。此外，血型匹配和解凍還需要額外的時間，高血容量的管理措施還可能導致肺水腫等並發症。相比之下，凝血酶原複合物濃縮物（PCC）要優於FFP，可以快速逆轉INR，同時不需要解凍，不涉及血容量過載或輸血反應的風險；血栓形成是其主要並發症，發生率與FFP相似。

重組因子VIIa（rFVIIa）也是一種止血方案，但其血栓形成率高達12.8%～24%，特別是動脈血栓形成，因此不推薦。

直接口服抗凝藥相關出血性轉化

在非瓣膜性房顫和靜脈血栓栓塞中，直接口服抗凝劑（DOAC）的使用頻率越來越高，特別是由於其腦出血風險較低而頗受歡迎。直接Xa因子抑製劑包括利伐沙班，阿呱沙班和依度沙班，但目前這些抗凝劑的逆轉作用相關研究仍然有限，目前建議使用IV因子PCC可以提供較為理想的凝血參數。由於Xa因子抑製劑具有相對較短的半衰期，範圍從5至15小時不等，因此確定最近的給藥時間是必需的。如果出血性轉化發生在藥物暴露的3～5個半衰期內，則應當給予IV因子PCC。

2015年10月，美國FDA批準了伊達珠單抗（Idarucizumab）用於逆轉達比加群的抗凝效果，成為達比加群最特異、最快的逆轉劑。使用時應當考慮到最近的給藥時間來指導治療，潛在的並發症包括輸注部位反應和血栓形成。對於除達比加群以外的直接凝血酶抑製劑相關腦出血，應當使用IV因子PCC。

肝素和類肝素相關的出血性轉化

魚精蛋白可以用於療肝素引起的出血。普通肝素的半衰期為60至90分鍾，而魚精蛋白的半衰期僅為7分鍾，因此使用時應當考慮到治療前2至3小時內輸注的肝素量。低分子肝素（LMWH）方麵，雖然沒有針對LMWH的特異性逆轉劑，但魚精蛋白由於可以改善止血能力，因此也可以使用。如果魚精蛋白存在禁忌，則可以給予rFVIIa。

溶栓相關的出血性轉化

rt-PA的半衰期非常短，但它對凝血級聯的影響可能長達24小時或更久。用冷沉澱物代替纖維蛋白原是治療的重點。10U冷沉澱物可以使纖維蛋白原水平增加50～80 mg/dL，醫生可以啟動經驗性冷沉澱物治療，並且如果需要，可以基於纖維蛋白原水平給予另外的冷沉澱物治療。

此外，有限的證據支持其他凝血因子或血小板輸注在逆轉rt-PA相關凝血障礙的療效。此外，可以考慮用抗纖維蛋白溶解劑，如氨基己酸進行治療。不過在一項研究中，接受血小板輸注的患者更可能發生血腫擴張，因此該研究反對給rt-PA相關性凝血功能障礙患者輸注血小板。由於缺乏相應證據，治療方案有一定的變動餘地。

其他治療

由於血腦屏障的早期破壞是出血性轉化的預測因素，因此穩定血腦屏障、維持其完整性的藥物有助於降低出血性轉化的風險，並且可以在疾病治療中起到作用。然而，此類藥物仍然處於研究階段，在研究證明其安全性和功效之前暫不用於臨床實踐。

出血性轉化後抗栓治療的啟動時機

研究表明，急性缺血性卒中患者在48小時內開始抗血小板治療，與複發性缺血事件風險的降低有關。然而，對於發生出血性轉化的患者而言，抗凝的啟動時機仍不清楚。

有研究表明，自發性腦出血後抗血小板治療與血腫擴大風險無關。因此，根據患者出血的程度和穩定性，在2～7天內開始抗血小板治療是合理的。

另一方麵，針對急性心源性卒中的7項薈萃分析均顯示，接受抗凝治療的患者發生出血性轉化的風險增加（2.5% vs 0.7%），而在心源性卒中患者中，早期複發性卒中的風險在3%～5%之間。因此，對於需要長期抗凝以預防卒中，但沒有早期抗凝的強烈指征（無機械瓣膜或心髒血栓）的患者，根據腦梗死麵積和出血性轉化的嚴重程度，在缺血性卒中發生後2～6周內開始抗凝是合理的。

小結

出血性轉化的治療包括一係列複雜問題，如血壓控製、凝血功能障礙的逆轉和顱內壓升高等並發症的控製。未來的研究應當聚焦於確定需要治療的適應證，以及使用適當的穩態方案，以有效地逆轉不同的抗凝劑和溶栓藥物的作用，從而改善患者出血性轉化的預後。

編譯自：Joshua A. Stone, Joshua Z. Willey, et al. Therapies for Hemorrhagic Transformation in Acute Ischemic Stroke[J]. Curr Treat Options Neurol (2017) 19:1 DOI 10.1007/s11940-017-0438-5.