圖氧化應激及ox-LDL在AS發生過程中的重要作用 MCP：
單核細胞趨化蛋白；ICAM：細胞間黏附分子；VCAM：血管黏附分子
腦組織雖然隻占人體總重量的2%~3%，卻消耗了機體20%的氧，是體內氧負荷最大的器官之一。由於神經係統具有代謝率高以及抗氧化防禦機製缺乏的特點，它產生活性氧簇（ROS）多且更容易遭受氧化損傷導致疾病。多種神經係統疾病均與ROS過度產生及氧化應激聯係緊密。除動脈粥樣硬化性腦血管病之外，與氧化應激密切相關的神經係統疾病還有阿爾茨海默病（AD）、帕金森綜合征等退行性疾病。
氧化應激――操控神經係統疾病的“黑手”
何為氧化應激？
氧化應激，是機體在遭受各種有害刺激時，體內產生的ROS超出抗氧化防禦係統對氧自由基的清除能力，最終氧化係統和抗氧化係統失衡導致組織損傷。
氧化應激的概念最早源於人類對衰老的認識。事實上，人體幾乎所有器官均易受到氧化損傷，其表現不一。氧化應激與多種疾病發生密切相關，如動脈粥樣硬化（AS）、糖尿病、腎病、代謝綜合征等。2004年切裏洛（Ceriello）教授提出氧化應激是心血管疾病、糖尿病、胰島素抵抗的共同土壤。
氧化應激與動脈粥樣硬化性腦血管病
AS是缺血性腦血管病最主要的病理基礎。高血脂、高血壓、糖尿病、吸煙是已經公認的AS危險因素。氧化應激是這些危險因素導致血管內皮損傷的共同通路，而內皮損傷是AS的始動環節。
內皮損傷後通透性增加，血漿中低密度脂蛋白（LDL）更容易進入內皮下被氧化修飾為氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），這是AS發生的早期事件。ox-LDL通過清道夫受體（SR-A）途徑被巨噬細胞大量攝取進而形成泡沫細胞是AS的核心環節。ox-LDL還誘導炎症和促進平滑肌增殖，參與AS形成多個環節（如圖所示）。
2009年《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表文章探討抗氧化治療與斑塊逆轉的關係，一個令人驚奇的發現是：ox-LDL和ROS抑製巨噬細胞移動能力使之聚集於內膜下，從而導致斑塊不斷進展；給予抗氧化治療後，巨噬細胞移動能力恢複並離開內膜，斑塊得以逆轉。由此對臨床工作者提出啟示：動脈粥樣硬化性血管病患者給予抗氧化治療可否逆轉病程。
以往認為AS斑塊形成造成血管阻塞最終導致心腦血管事件，但事實並非如此。研究顯示，心腦血管事件發生並不與血管狹窄程度成正比，而是與斑塊穩定性相關，大約60%~70%急性心肌梗死由易損斑塊破裂引起。
易損斑塊穩定性受到外部因素和內部因素的共同影響。高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙和肥胖這些導致斑塊形成的危險因素，同樣也可視為影響斑塊穩定性的外在因素，均可導致氧化應激、誘發血管炎症和血流動力學異常。
斑塊破裂的內因更為複雜，包括內皮細胞功能不良、斑塊內新生血管形成、細胞凋亡、基質金屬蛋白酶（MMPs）升高。MMPs可直接降解纖維帽，是調節斑塊穩定性的關鍵因素。MMPs水平和活性主要受到四種因素的調控：ox-LDL、ROS、腫瘤壞死因子α（TNF-α）以及白細胞介素-1（IL-1），其中ox-LDL對MMPs表達具有直接促進作用，也可間接促進其激活。氧化應激或ox-LDL增強MMPs的活性和水平，降解斑塊纖維帽，此外還可激活多種炎症因子，造成內皮損傷、細胞凋亡和新生血管增多。氧化應激通過以上多種途徑降低斑塊穩定性，引發心腦血管事件。
AS以內皮受損為始動環節，巨噬細胞吞噬ox-LDL形成泡沫細胞為關鍵步驟，易損斑塊破裂導致心腦血管事件為終末階段。氧化應激可謂是一雙操控疾病的“黑手”，在AS整個病理過程中無處不在。
如果說氧化應激是“黑手”，那麼ox-LDL則是這雙“黑手”掌握的鋒利武器。近年來，隨著氧化應激理論的發展，ox-LDL指標也吸引眾多研究者的關注。
2005年NEJM發表一項研究觀察血漿ox-LDL與阻塞性冠狀動脈疾病（CAD）的關聯。結果顯示ox-LDL與冠脈造影證實的冠心病（以管腔狹窄50%以上為診斷標準）有極其密切的關係，ox-LDL高者發生冠心病的危險遠高於ox-LDL低者，其風險比為1.95。尤其是在年齡≤60歲人群中，風險比甚至高達3.12。
此外尚有大量研究揭示急性心梗、不穩定性心絞痛或穩定性冠脈疾病與ox-LDL水平呈顯著相關的現象，ox-LDL水平與病情的嚴重程度成正比。但令研究者更感興趣的是，它們內在又有何更深層次的關聯呢？
2007年《循環雜誌》（Circulation Journal）報道：在149例不穩定心絞痛患者中，Braunwald分級（不穩定心絞痛危險度分級）越高者，ox-LDL水平越高。在各個分級中，複雜斑塊的ox-LDL水平明顯高於簡單斑塊。多元回歸分析揭示ox-LDL與斑塊複雜性和危險性均呈正相關。
《循環》（Circulation）雜誌的一項前瞻性研究納入346例無心血管及糖尿病病史人群。在調整傳統風險因素後發現，ox-LDL 高組發生心腦血管事件的風險是ox-LDL 低組的4.25倍。研究者提出將ox-LDL作為心腦血管事件的預測因子。ox-LDL的預測價值及在臨床實踐中的意義日益凸顯。
在整個AS發展過程中，無論是內皮損傷啟動斑塊形成，還是斑塊破裂引發血管事件，氧化應激通過ox-LDL這把利劍直擊要害。而且ox-LDL與斑塊的危險程度密切相關，可作為臨床事件的預測因子，在AS性疾病中占據中心地位。
氧化應激與阿爾茨海默病
AD以進行性認知功能障礙和記憶障礙為主要表現，發病機製複雜。雖然無法用一種學說完全解釋其病因及發病機製，但近年研究證明氧化應激這雙“黑手”並未放過AD。近來，氧化應激與AD的親密關係日益受到學者關注。
研究證實在AD整個病理過程中存在大量氧化應激損傷。對AD患者進行屍檢，發現腦組織中幾乎所有神經元內的大分子物質均存在氧化形式，且水平明顯增高。體內脂質過氧化物的特異性標誌異前列烷在AD患者的腦脊液和血漿中含量顯著升高，其水平與疾病嚴重程度正相關。堿基修飾產物8-羥基脫氧鳥苷酸（8-OH-dG）是DNA發生氧化損傷的重要標誌物。在AD病程進展早期，神經元尚未形成神經原纖維纏結（NFT）時即可見8-OH-dG含量增高。
除以上大分子物質發生氧化或過氧化外，氧化應激似乎還是一係列複雜鏈式反應的觸發點。具有神經毒性和血管內皮毒性的β-澱粉樣蛋白是目前較確定的AD致病因子，在其聚集並形成纖維參與AD的病理過程中，氧自由基扮演重要角色。線粒體在調節神經元凋亡過程中起著關鍵作用，氧自由基來源於線粒體，反過來又對其造成損傷，從而啟動細胞凋亡等一係列級聯反應。
由此可見，氧化應激使細胞內亞細胞結構損傷和功能障礙，異常物質蓄積，導致細胞功能受損，這雙“黑手”最終操控AD的病程進展。
如何斬斷“黑手”？――抗氧化治療
氧化應激在多種神經係統疾病的發病過程中發揮舉足輕重的作用，對於這雙“黑手”，人們就隻能眼看著它為所欲為嗎？
答案自然是否定的。抗氧化治療在AS領域發揮著越來越重要的作用，尤其是合成抗氧化劑普羅布考（之樂??）顯示出廣闊的應用前景。大量循證研究證據顯示，普羅布考在抑製ox-LDL，延緩AS進展、減少血管事件方麵具有顯著臨床益處。隨著對AD與氧化應激相關性的不斷研究，有理由相信抗氧化治療同樣能在該領域占據重要地位。
抗氧化劑的臨床益處仍不斷獲得證實，我們期待抗氧化劑能有效斬斷操控多種神經係統疾病的“黑手”――氧化應激。
