2011年第53屆ASH年會 AML臨床研究最新進展

作者:哈爾濱血液病腫瘤研究所 邱林 馬軍 來源:中國醫學論壇報 日期:12-01-17

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  急性髓細胞白血病(AML)是每年美國血液病學會(ASH)年會最主要的部分。2011年ASH年會共有887篇有關AML的論文,其中臨床試驗方麵的論文257篇(口頭發言96篇),診斷方麵的論文301篇(口頭發言78篇),機製研究方麵的論文191篇(口頭發言65篇)。本文將就AML治療方麵一些主要亮點研究作一分析,介紹給國內醫生。

  AML化療方案的優化

  AML標準的化療方案對於55歲以下患者已經取得很好的臨床療效,5年總生存(OS)已經達到40%,但還有60%的患者療效不佳,如何進一步提高療效,還需要做大量的工作。

  德國學者報告了應用全反式維甲酸聯合常規化療治療550例60歲以下AML患者的多中心臨床試驗AMLSG 07-04。結果發現,與對照組相比,NPM1突變患者無事件生存(EFS)和OS有明顯的改善,不良反應的發生率和嚴重程度與對照組無明顯差別。

  歐洲學者報道大劑量阿糖胞苷[HD-Ara-C,3 g/(m2●12h)×4d]聯合柔紅黴素[50 mg/(m2●d)×3d]和依托泊苷[50 mg/(m2●d)×5d]與標準劑量阿糖胞苷[SD-Ara-C,100 mg/(m2●d)×10d]聯合柔紅黴素和依托泊苷(劑量同前)比較,治療61歲以下初治AML患者的療效和安全性的隨機Ⅲ期多中心臨床試驗EORTC-LG和GIMEMA。

  患者被隨機分為SD-Ara-C組(969例)或HD-Ara-C組(973例),隨訪6年。結果顯示,經過1~2個療程的誘導化療,SD-Ara-C組完全緩解(CR)率為71.9%,HD-Ara-C組CR率為78.7%(P=0.002),但兩組患者的OS率(38.7%對42.5%)和無進展生存率(PFS,41.5%對44.7%)未顯示明顯區別。

  將患者按年齡分層為大於45歲和小於46歲。小於46歲年齡組中,SD-Ara-C組6年OS為43.4%,HD-Ara-C 組為51.9%(P=0.009)。而大於45歲年齡組中,兩組的6年OS和PFS均無差異。這說明,HD-Ara-C隻有在46歲以下年齡組療效好於SD-Ara-C。

  老年AML的治療

  年齡是影響AML預後的重要因素,一般以60歲為界,老年AML預後差多與其生物學特征有關,如一般情況差、合並症多、多有前驅血液病史、預後不良核型多及原發耐藥率高等。

  Gemtuzumab ozoga-micin(GO,吉妥珠單抗奧佐米星)是靶向CD33抗原的單克隆抗體。盡管美國FDA已經終止其在難治複發老年AML中的應用,法國學者報告的GO聯合化療治療50~70歲初發AML的多中心臨床試驗卻顯示了GO的治療效果。

  研究納入280例患者(細胞遺傳學低危9例、中危177例、高危57例)。對照組為DA方案(柔紅黴素聯合阿糖胞苷),試驗組為DA+GO方案。

  兩組的總反應率(ORR)無顯著差別(75%對80%),但試驗組2年的EFS(41.4%對15.6%)、無疾病生存(DFS,48.5%對18.1%)和中位OS(25.4個月對15.3個月)均明顯優於對照組。

  可見,GO聯合化療對於初發的老年AML的治療仍具有優勢。

  AML的靶向治療

  相對於伊馬替尼治療慢性髓細胞白血病(CML)取得了巨大成功,AML的靶向治療進展緩慢。

  mTOR抑製劑

  mTORC1信號途徑是AML幼稚細胞增殖的關鍵通路,mTORC1抑製劑依維莫司(everolimus)已被證明治療實體腫瘤有效,但對AML是否有效尚不清楚。

  法國學者報告了依維莫司聯合大劑量化療治療21例65歲以下複發AML患者的Ⅰ期臨床試驗。依維莫司口服劑量為10 ~70 mg(第1~7天),柔紅黴素60 mg/m2 (第1~3天),阿糖胞苷200 mg/m2(第1~7天)。15例患者達到CR,而在依維莫司口服劑量為50 mg或60 mg的9例患者中,有8例患者達到CR。

  脂質體靶向治療

  CPX-351是含5:1摩爾比的阿糖胞苷和柔紅黴素的混合脂質體,由於白血病細胞可以優先攝取脂質體後在骨髓中積聚,CPX-351可以最大限度地發揮抗腫瘤的協同作用。

  歐美學者報告125例初次複發的65歲以下AML患者接受CPX-351(100 u/m2,第1、3、5天)或挽救治療。結果表明,與對照相比,CPX-351具有較好的抗白血病活性(CR率分別為51%對42%)。在歐洲預後指數(EPI)評分不良的群體中,CPX-

  351的反應率為23/56(41.1%),而對照組僅為9/30(30%),先前未接受造血幹細胞移植(HSCT)的群體中,CPX-351的CR為56%,而對照僅為41%,說明CPX-351較挽救治療具有更好的療效。

  抗DNA甲基化藥物

  近年的大量研究證明,DNA甲基化異常在AML的發生發展中起重要作用,AML的去甲基化治療是建立於甲基化研究基礎上,且作用機製不同於柔紅黴素和阿糖胞苷等傳統化療藥物的新治療方法,對複發及耐藥AML有一定療效。

  美國俄亥俄州立大學的學者報告了利用去甲基化藥物地西他濱治療AML患者,試圖探討地西他濱是否通過逆轉DNMT3A功能異常導致的基因沉默達到治療AML的目的。

  在初治或複發的46例AML患者中,8例具有DNMT3A突變,其中6例為822突變。應用低劑量地西他濱20 mg/d(第1~10天),每28天為一療程。

  46例AML的總CR率為41%,DNMT3A突變陽性患者的CR率為75%,DNMT3A野生型的CR率為34%,5例DNMT3A突變陽性伴NMP1陽性患者均達CR,DNMT3A突變陽性患者的OS長於DNMT3A野生型患者(16.8個月對11.0個月)。盡管還需進一步擴大樣本,但可以看出地西他濱治療DNMT3A突變陽性AML患者具有潛在的臨床療效。

  他們還發現,miR-29b在AML中具有靶向甲基化轉移酶產生去甲基化和抑癌基因的活性。據此,他們將miR-29b製備到易於轉入細胞內的納米顆粒,通過將miR-29b轉入到AML細胞,增強地西他濱殺傷AML細胞的能力,在體外試驗中已經看到療效。

  氨肽酶類藥物

  氨肽酶可選擇性降解AML細胞的氨基酸,tosedostat是M1/17氨肽酶類家族口服抑製劑,對難治複發的老年AML有效。

  美國M. D. 安德森癌症中心報道應用tosedostat治療73例難治複發老年AML的Ⅱ期隨機多中心臨床試驗。接受tosedostat治療者的ORR和OS均明顯較對照組改善,不良反應也是可以耐受的,Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

  FLT3受體酪氨酸激酶抑製劑

  受體酪氨酸激酶FLT3一直作為臨床治療AML的靶標而備受關注。在初始診斷的AML患者中約1/3發生FLT3的激活突變,並且突變與不良預後相關。

  正在進行的隨機研究(NCRI AML15和17研究)中,118例新診斷的FLT3突變的AML患者(非APL)在每個療程(共4療程)的化療結束後接受28天的lestaurtinib治療。

  隨訪時間為30(9~47)個月。其中,49例患者接受了異基因造血幹細胞移植(37例在第一次CR時,28例患者進行清髓性移植,21例患者進行減低劑量移植)。

  118例FLT3突變的患者與病理、年齡相匹配的對照患者進行了非隨機的臨床效果比較,結果表明,與對照組相比,lestaurtinib組在CR率(92%對90%)、兩年累計複發率(47%對55%)和2年總生存率等方麵有適當的改善(50%對47%)。

  總之,AML的治療,尤其是難治複發和老年人的AML治療仍然是難點,本屆大會亮點不多,期待新的靶向藥物的出現。 

關鍵字:AML,靶向治療

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