2009年3月26-30日，由中華醫學會血液學分會和感染病學分會主辦的第三屆全國深部真菌感染學術會議在湖南長沙舉行。會議由北京大學人民醫院血液病研究所黃曉軍教授主持。國內外血液、感染、呼吸、皮膚和重症監護等多學科專家進行了17項專題發言和24個交流報告。

　　中華醫學會會長鍾南山院士在致辭中呼籲，臨床醫師應重視深部真菌病危害，積極開展多學科合作，爭取臨床科研協助，建立新理念、新戰略和新意識。

　　應本報邀請，北京大學第一醫院真菌和真菌病研究中心李若瑜教授組稿，從侵襲性真菌感染（IFI）的流行病學特點、診斷和治療3方麵歸納了會議主要內容。

　　流行病學特點與高危因素

　　惡性血液病與造血幹細胞移植

　　北京大學人民醫院血液病研究所許蘭平教授介紹了在惡性血液病患者和造血幹細胞移植（HSCT）受者中，IFI的流行病學特點和高危因素，認為不同血液病患者IFI發生率和發生時間均不同。

　　許教授等對該院2003年6月至2004年9月間的148例異基因HSCT受者進行了回顧性分析。結果發現，按我國診斷標準，52例患者被診斷為IFI，其中確診35例，擬診17例；發病時間為移植後2～400天，中位值為62天；在移植後第3、6個月及1年的累積確診IFI發病率分別為15.6%、42.5%和48.9%。

　　根據多因素分析，早期IFI的危險因素為Ⅲ～Ⅳ度急性移植物抗宿主病（GVHD）、長期應用廣譜抗生素及巨細胞病毒感染；晚期IFI的危險因素為廣泛型慢性GVHD和長期應用激素。具有較多危險因素的HSCT受者更易發生IFI，而避免或減少上述危險因素是預防IFI的有效方法。

　　研究表明，血液病患者發生IFI的高危因素包括：① 持續3周以上的中性粒細胞＜0.1×109/L；② 熱帶念珠菌定植；③ 非血緣或配型不合的骨髓移植（BMT）；④ GVHD；⑤ 持續5周以上的中性粒細胞＜0.5×109/L；⑥ 使用糖皮質激素＞1 mg/kg且中性粒細胞＜1×109/L持續1周以上；⑦ 使用糖皮質激素＞2 mg/kg持續2周以上；⑧ 大劑量使用阿糖胞苷。

　　IFI的流行病學特點為：① 念珠菌屬和曲黴菌屬仍是IFI的主要致病菌，但對氟康唑耐藥的非白念珠菌和對兩性黴素B耐藥的非煙曲黴感染逐漸增多；② 致死率較高的黴菌（接合菌、鐮刀菌和賽多孢黴）感染在血液病和HSCT患者中逐年增多；③ 需重視複合真菌感染。

　　許教授認為，開展流行病學研究可以分析各種真菌出現的概率和規律，從而指導經驗性治療；而分析高危因素則可定義高危人群，進行針對性預防和強化監測，但要同時密切結合患者個體情況才可指導臨床工作。

　　惡性血液病化療後

　　北京大學人民醫院血液病研究所趙婷等對2005年1月至2006年12月間收治的1273例次（344例）惡性血液病化療後真菌感染患者進行了回顧性分析。

　　結果表明，惡性血液病患者的疾病狀態是其發生真菌感染的重要因素，其中骨髓未緩解者占絕大多數；感染多發於急性白血病患者，感染部位主要集中於呼吸道；其中，感染診斷多為擬診病例，應重視經驗性治療。

　　急性白血病誘導化療期

　　北京大學人民醫院血液病研究所的路瑾等對80例初始急性白血病患者誘導化療期間IFI的臨床資料進行了回顧性分析。

　　結果表明，患者真菌感染發生率為13.8%，危險因素有老年、初診時白細胞增高及廣譜抗生素的使用時間長。由此認為，該類患者真菌感染發生率仍高，對高危患者有必要采取預防措施。

　　外科重症監護病房真菌感染

　　北京大學人民醫院外科監護室的劉方等對2003-2008年間入住醫院外科重症監護病房（SICU）的3699例患者進行了真菌感染發病的動態監測。

　　結果表明，患者真菌感染率為2.027%，其中，呈下降趨勢的下呼吸道感染率為1.03%，呈上升趨勢的泌尿道感染率為0.92%，而呈波動趨勢的血行感染率為0.27%。自患者標本中共培養出86株真菌，其中白念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、毛黴菌、克柔念珠菌和曲黴菌分別為40、19、12、7、4、3、1株。

　　念珠菌定植與侵襲性真菌感染

　　北京大學人民醫院血液病研究所的賴悅雲等對2004年4月至2005年2月間入住普通血液病房的114例患者進行分析。

　　結果表明，自46例患者標本中分離出165株念珠菌，其中白念珠菌和其他念珠菌分別占78.79%和21.21%；38例患者出現定植，定植率為33.33%，以白念珠菌為主（76.32%）。

　　對所有患者進行真菌定植及IFI危險因素分析顯示，白細胞＜0.5×109/L持續10天以上和使用廣譜抗生素與體內真菌定植顯著相關。單因素分析顯示，念珠菌菌落定植、白細胞＜0.5×109/L持續10天以上、使用碳青酶烯類抗生素是導致惡性血液病患者發生IFI的危險因素；多因素分析顯示，白細胞＜0.5×109/L持續10天以上是IFI的唯一危險因素。

　　侵襲性肺部真菌感染

　　華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院呼吸科的黃睿等對該院2003-2007年間176例肺部IFI病例進行了回顧性分析。

　　結果表明，在患者標本中分離出120株白念珠菌和79株非白念珠菌；除神經係統疾病患者傾向於發生非白念珠菌感染外，其他各係統疾病患者感染白念珠菌和非白念珠菌的概率無顯著性差異；年齡≥65歲的患者趨向於發生白念珠菌感染，而年齡＜65歲的重症監護病房（ICU）或接受各種醫源性操作（氣管插管/切開、機械通氣、留置導尿管）的患者則趨向於發生非白念珠菌感染；白念珠菌感染的獨立危險因素為年齡≥65歲，而非白念珠菌感染則為留置導尿管。

　　真菌血流感染

　　上海第二軍醫大學長海醫院血液科徐曉倩等對2003-2008年間收治的57例真菌血流感染進行了回顧性臨床分析。

　　結果表明，白念珠菌是真菌血流感染的主要病原體，占42.1%；感染的發生與廣譜抗生素、中心靜脈插管、惡性腫瘤、使用免疫抑製劑相關；7例患者在未治療前因病情惡化而死亡，治療有效率和總死亡率分別為50%和56.1%。預後相關因素分析提示，使用卡泊芬淨與兩性黴素B可顯著改善患者生存情況，急性生理和慢性健康評價（APACHE）評分高、未行抗真菌治療及全胃腸外營養的患者死亡率高。

　　總之，與真菌血流感染相關性較強的因素可能為使用廣譜抗生素、中心靜脈插管。對氟康唑治療無效的患者應盡早更換為兩性黴素B或棘白菌素類藥物。

　　（北京大學第一醫院 趙作濤）

　　非培養早期診斷方法

　　IFI的診斷方法可分為傳統真菌檢測和非培養診斷兩種。傳統真菌檢測方法在目前IFI的診斷中仍占重要地位，但其敏感性差，難以滿足臨床早期診斷的需求。非培養診斷方法包括影像學、血清學及分子生物學等方法，這些方法可顯著提高IFI診斷的敏感性，是輔助臨床診斷的有力工具。

　　影像學檢查

　　複旦大學附屬中山醫院呼吸科何禮賢教授認為，CT檢查在肺部真菌病中的應用價值體現在早期診斷、病情監測、評估療效和引導肺活檢方麵。

　　肺部真菌病的基本CT表現為（灶性）實變、浸潤、毛玻璃樣或網織狀小結節、結節/腫塊、液化/空洞形成等，高分辨率CT還可顯示普通X線難以發現的氣腔病變，包括氣腔小結節、毛玻璃樣影、樹芽征和氣腔實變。

　　雖然肺部真菌病的CT表現不具特異性，但某些典型肺部征象可診斷或提示肺部真菌感染。例如在侵襲性肺曲黴感染中，粒細胞缺乏患者CT特征性表現為結節及其周圍暈影、楔形實變、空洞和空氣半月征形成；非粒細胞缺乏患者CT表現以多發性結節和空洞常見，而暈影和空氣半月征少見。肺孢子菌病肺部CT常表現為雙側對稱性毛玻璃狀陰影和網狀結節。

　　分子生物學方法

　　該方法主要用於實驗室研究。在血液係統惡性腫瘤患者侵襲性曲黴感染診斷中，熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）方法以DNA≥15 pg/μl為陽性標準，其敏感性和特異性分別為55%和85.7%。

　　PCR方法與半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）的符合率為75%，但假陽性率較高。在聯合診斷中，兩種方法同時陽性的陽性預測值為95%，同時陰性的陰性預測值為87.5%。因此，聯合兩種方法可提高侵襲性曲黴感染的診斷準確性。

　　血清學檢查

　　南京軍區總院呼吸科施毅教授及北京大學第一醫院、人民醫院和上海交通大學瑞金醫院的專家們就非培養診斷在臨床中的應用分享了彼此的經驗。

　　半乳甘露聚糖抗原檢測

　　在血清學診斷方法中，以GM試驗最具應用價值，可用於侵襲性曲黴感染的早期診斷。

　　對於GM試驗的診斷界值，目前尚無統一標準，美國食品與藥物管理局（FDA）和歐洲的研究分別認定為0.5和1.5。國內有研究提示，對惡性血液腫瘤患者連續兩次檢測≥1.0的參考價值較大，此外，尚有一次檢測≥1.0或連續兩次≥0.8，或單次≥0.7或連續兩次≥0.5等標準。鑒於國內診斷界值不統一的現狀，應開展合作以製定適合我國實際的統一標準。

　　GM試驗與肺部高分辨率CT檢查聯合，可提高抗真菌治療效率。對不結合GM試驗和CT檢查典型表現的臨床擬診患者，抗真菌治療有效率為42.2%，而結合GM試驗和CT檢查典型表現診斷的患者，治療有效率達66.7%。

　　GM試驗還可指導抗真菌治療。伴發熱的粒細胞缺乏患者GM試驗陽性時，立即給予抗真菌治療可降低確診和高度可疑曲黴感染發生率、縮短退熱時間（從9.4天降至6.5天）、快速控製曲黴感染負荷。

　　GM試驗還可提高伊曲康唑經驗性治療的有效率。在單純擬診侵襲性曲黴感染的患者中，伊曲康唑經驗性治療的有效率為40.3%，而伴GM檢測陽性或陰性擬診患者的伊曲康唑經驗性治療有效率分別為78.3%和20.5%。

　　真菌細胞壁成分檢測

　　真菌細胞壁成分（1，3）-β-D-葡聚糖（G試驗）檢測也是IFI一項重要的早期診斷指標。

　　在2008年，歐洲癌症治療研究組織（EORTC）侵襲性真菌感染協作組（IFICG）和國立變態反應與傳染病研究所（NIAID）真菌病研究組（MSG）將G試驗和GM試驗結果均列入IFI的診斷標準。

　　在G試驗中，國外應用較廣泛的試劑為Fungitell和Fungitec-G，國產試劑參照後者進行開發且已應用於臨床。國產G試驗試劑對條件性致病真菌如念珠菌、曲黴、肺孢子菌等所致IFI均有診斷價值，以≥50 pg/ml為陽性標準，其敏感性和特異性分別為63.6%和90.8%，可作為IFI的輔助診斷方法。但其最適診斷折點及敏感性和特異性尚有待大規模臨床試驗的進一步確證。

　　G試驗與GM試驗在診斷肝移植術後IFI的敏感性分別為88.9%和83.3%，特異性分別為96.9%和97.4%，診斷符合率均為94%。G試驗適合用於篩查臨床高危患者，GM試驗具有曲黴特異性，二者聯合可早期診斷IFI。

　　（北京大學第一醫院 餘進）

　　治療策略與藥物選擇

　　合理應用IFI指南

　　目前，國內外已發表眾多有關IFI的診治指南。北京大學人民醫院黃曉軍教授認為，製定指南的目的是為建立一種“規範”的“公共”語言或定義、構建一種“公共”平台和建立一種規範以利於提高整體治療水平。

　　在指南中，機會性真菌感染被分為確診（Proven）、臨床診斷（Probable）和擬診（Possible）三個級別，但這些定義適用於臨床和流行病學研究，而不推薦用於臨床決策。

　　與其他指南相比，美國感染性疾病學會（IDSA）推薦的指南以大量臨床研究結果為基礎，且更強調未確診患者的處理策略，因此更具科學性。

　　治療策略

　　中國人民解放軍總醫院陳良安教授介紹了預防性、經驗性和確診性3種抗真菌藥物治療策略。

　　1．預防性治療。由於大多數真菌感染患者一般狀況差，若不積極治療可能危及生命，因此對高危患者可預防性應用氟康唑、伊曲康唑、兩性黴素B脂質體等。

　　2．經驗性治療。即針對疑診患者進行的抗真菌治療，以避免治療延誤所致高死亡率。在進行經驗性治療時，需考慮用藥安全和效價比，多用於免疫缺陷和抗生素治療無效的患者。

　　3．確診治療。臨床上確診的真菌感染以念珠菌和曲黴感染為多見，其中念珠菌感染包括念珠菌血症（導管相關感染和播散性念珠菌血症）和深部髒器感染兩種類型。2008年IDSA推薦的治療指南詳細介紹了念珠菌感染治療方案。

　　藥物分類及特性

　　我國台灣中國醫藥大學附屬醫院感染科王任賢教授介紹了臨床常用抗真菌藥物的藥動學/藥效學（PK/PD）情況。

　　兩性黴素B屬濃度依賴型藥物，其蛋白濃度較高時與蛋白結合率也高。

　　唑類藥物中氟康唑的藥時曲線下麵積與最低抑菌濃度比值（AUC/MIC）與劑量/MIC相當，且與治愈率成正比；而伏立康唑的療效與其劑量並不一致；泊沙康唑不能進入腦脊液（CSF），但可進入腦組織。由於唑類藥物主要經肝髒代謝，因此臨床應用過程中應密切監測肝功能。

　　棘白菌素類藥物主要作用於真菌細胞頂點而阻止其生長。

　　疾病分類及治療

　　侵襲性曲黴病 北京大學第一醫院血液科任漢雲教授認為，對不明原因發熱、廣譜抗生素治療7天無效或初時有效但3～7天後再次發熱的免疫缺陷患者，可在尋找病因的同時進行經驗性抗侵襲性曲黴病治療。卡泊芬淨作為治療惡性血液疾病或自體造血幹細胞移植患者的一線藥物，治療侵襲性曲黴病亦有效。

　　中樞神經係統感染 中樞神經係統真菌感染具有病情危重、診斷困難和治療棘手等特點，複旦大學附屬華山醫院感染科朱利平教授就其診斷和治療作了詳盡介紹。

　　針對隱球菌腦膜炎，朱教授主要介紹了IDSA的隱球菌病診治指南中的治療方案，以及我國學者根據我國國情（大多數為非AIDS患者）對該指南進行的適當調整。

　　針對腦曲黴病，除介紹我國各地散發病例的診治經驗外，更強調了IDSA診治指南中藥物選擇新動向。此外，朱教授還介紹了念珠菌性腦膜炎和其他少見顱內真菌感染的診治經驗。

　　ICU中IFI 北京大學人民醫院ICU安友仲教授介紹了重症患者IFI的治療原則，即以致病菌藥敏試驗結果為基礎，采取針對性治療；也可適當依據經驗結合藥敏試驗結果調整用藥；選擇藥物時還要參考抗菌譜、藥理學特點、真菌種類和患者耐受性等因素。

　　關於對肝腎功能不全的患者如何正確選擇藥物及其合理劑量，安教授分別從氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和兩性黴素B等藥物的特性、用藥和監測方法等方麵作了詳盡介紹。

　　（北京大學第一醫院 劉偉）