近期，一個由美國紐約西奈山伊坎醫學院John C. He領導的課題組在《Nature Communications》上發文稱，他們發現了一個關鍵蛋白質水平會影響腎髒健康。這個課題組發現了一個生物標記蛋白RTN1，可能可以促進慢性腎髒病（chronic kidney disease，CKD）病情更加嚴重。針對這個蛋白質，研究人員認為今後可以通過調控這個蛋白表達量，影響腎髒疾病病情的發展。
慢性腎髒病（CKD）在美國成年人群中非常普遍，據估計，有10%的美國成年人患有慢性腎髒病，而且在世界範圍內，這個病的患病率一直在增長。現在沒有很好的針對慢性腎髒病的治療方法，而且最多隻能有些方法提供很有限的保護，可以延緩病情嚴重化。這個慢性腎髒病最終會導致患者不得不依賴透析，或者進行腎髒移植。在患有慢性腎髒病的小鼠和人體中，研究者們首次檢出了RTN1蛋白的一個變體RTN1A存在很高的表達量。但是，相反地，在患有糖尿病腎病（ diabetic nephropathy）小鼠和人體內，這個蛋白的表達量很低。這說明RTN1蛋白的表達水平與腎髒疾病可能存在著一定關聯。
進一步的實驗發現，在體外培養的腎髒細胞中，過表達RTN1蛋白可以導致內質網存在很大應激壓力和細胞凋亡。同時，通過基因敲除降低RTN1的表達量，則可以導致衣黴素誘導、高血糖誘導的內質網應激壓力減小和細胞凋亡的減少。RTN1A可以用自己的N端、C端的結構域與PERK相互作用，這樣會導致內質網的應激壓力增加。針對RTN1A與PERK蛋白結合位點的突變，發現內質網的應激壓力降低了。在小鼠內的實驗發現，基因敲除RTN1A對應基因的小鼠，腎髒細胞內質網應激減少，單側輸尿管梗阻的小鼠腎髒細胞纖維化趨勢也有所減少，與此同時，在糖尿病小鼠體內，內質網應激壓力也減少了，蛋白尿、腎小球肥大、係膜擴展等症狀都有緩解。
這項研究首次發現了慢性腎髒病相關的一個標記蛋白RTN1，人類中這個蛋白的一種變體RTN1A的過量表達與慢性腎髒病的嚴重化正相關，其影響腎髒細胞健康的機製可能是，這種蛋白會給細胞帶來內質網應激壓力和細胞凋亡增加。今後，如果能夠針對這種蛋白開發出一種抑製劑，減少這種蛋白的表達或者減少其生理活性，或許科研為慢性腎髒病的防治帶來新的途徑。
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RTN1 mediates progression of kidney disease by inducing ER stress
Identification of new biomarkers and drug targets for chronic kidney disease (CKD) is required for the development of more effective therapy. Here we report an association between expression of reticulon 1 (RTN1) and severity of CKD. An isoform-specific increase in the expression of RTN1A is detected in the diseased kidneys from mice and humans, and correlates inversely with renal function in patients with diabetic nephropathy. RTN1 overexpression in renal cells induces ER stress and apoptosis, whereas RTN1 knockdown attenuates tunicamycin-induced and hyperglycaemia-induced ER stress and apoptosis. RTN1A interacts with PERK through its N-terminal and C-terminal domains, and mutation of these domains prevents this effect on ER stress. Knockdown of Rtn1a expression in vivo attenuates ER stress and renal fibrosis in mice with unilateral ureteral obstruction, and also attenuates ER stress, proteinuria, glomerular hypertrophy and mesangial expansion in diabetic mice. Together, these data indicate that RTN1A contributes to progression of kidney disease by inducing ER stress.
