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框2 KDIGO關於評估GFR的推薦意見和注解
在某些情況下，eGFRcr可能並不準確（表3），這些情況包括出現可影響血清肌酐濃度的、影響非GFR因素的臨床病況，肌酐處於不穩定狀態（就像發生在GFR迅速變化時，例如急性腎損傷期間），以及血液中存在幹擾血清肌酐檢測的物質。肌酐是一種全身液體腔室均有分布的、113-Da（道爾頓）的氨基酸代謝產物，可經腎小球自由濾過。非GFR因素包括由於肌肉量和飲食攝入過多或過少所致的肌酐生成方麵的偏差、腎小管分泌受抑製（服用甲氧苄啶和非諾貝特）以及由腸道細菌幹擾了腎外排泄（廣譜抗生素治療）。2009年CKD-EPI和MDRD研究公式均根據血清肌酐及作為肌肉量替代指標的年齡、性別和人種（非洲裔美國人與非非洲裔美國人相比），來計算eGFR，報告值標引為1.73m2體表麵積的數值。由肌肉量和飲食所致的與肌酐生成期望值間的偏差，是eGFRcr誤差的主要原因。盡管采用了標準化檢測方法，但諸如酮類等幹擾物質還是可引起eGFRcr的誤差。
采用2009年CKD-EPI肌酐公式，如果血清肌酐在穩定情況下升高50%、100%和200%，分別反映eGFRcr降低了39%、57%和74%。然而，在急性腎損傷時，肌酐可能處於不穩定狀態，而且eGFRcr是不太準確的檢測GFR估計值（表3）。盡管如此，在急性腎損傷時，報告eGFRcr可能是有用的，因為eGFR的變化可顯示依據GFR來判斷的腎功能變化的方向和程度，使得對基線時GFR降低患者的腎功能變化的解釋變得簡單。
確認檢查
對於臨床決策，在預見到eGFRcr不夠準確的臨床情況下（如前以及表3所述），應進行確認檢查， 以便更好地估計GFR。包括采用血清半胱氨酸蛋白酶抑製劑C，聯合或不聯合血清肌酐檢測（eGFRcr-cys或eGFRcys），或一種清除檢測指標，來對GFR進行估計（框2）。
表2 KDIGO指南對急、慢性腎髒疾病定義和分期的來源，以及其他有關基於證據的指南和評論的一致意見
表3 通過肌酐或半胱氨酸蛋白酶抑製劑C計算的估計GFR和尿白蛋白/肌酐比值的主要用途，以及解讀（結果）時出現的誤差a
半胱氨酸蛋白酶抑製劑C是近年來獲得認可的一種內生濾過替代標誌物43。如果檢測血清半胱氨酸蛋白酶抑製劑C，則應采用2012年CKD-EPI公式44來報告eGFRcys和eGFRcr-cys（框2）2。有幾個新公式可估計eGFRcys和eGFRcr-cys，但沒有哪一個公式比2012年CKD-EPI公式更為準確（補充材料中的e附錄2）。采用第二種內生濾過標誌物來估計GFR，可以提高GFR估計值的精確性，高於僅采用一種標誌物所獲得估計值的精確性。然而，臨床醫師應該了解那些eGFRcys和eGFRcrcys不夠準確的臨床情況（表3）。半胱氨酸蛋白酶抑製劑C是一種分子量為13300-Da（道爾頓）的血清蛋白質，可自由濾過、經腎小管重吸收和廣泛分解。它由所有的有核細胞產生，分布至全身的細胞外液中。與血清肌酐相比，血清半胱氨酸蛋白酶抑製劑C濃度受肌肉量和飲食的影響較小。人們對有關影響血清半胱氨酸蛋白酶抑製劑C濃度的非GFR因素仍不甚了解，但是，目前認為其中包括了甲狀腺（激素）和糖皮質激素、肥胖、炎症以及吸煙等。影響血清半胱氨酸蛋白酶抑製劑C和肌酐的非GFR因素之間的差異，或許能解釋為什麼eGFRcys降低與全因及心血管疾病死亡率之間的相關性，強於eGFRcr降低與上述死亡率之間的相關性45。盡管目前有一個標準的參考物質可用，但半胱氨酸蛋白酶抑製劑C的測定方法之間仍有相當大的變異46，並且較血清肌酐檢測的花費更高。
KDIGO指南關注於一個eGFRcr-cys可能有用的、相對常見的臨床情況，即確認慢性腎髒疾病3。在一些患者中，eGFRcr的中重度降低[45～59ml/（min?1.73m2）]，可能是診斷慢性腎髒疾病的唯一指證。在這些患者中，與eGFRcr-cys≥60ml/（min?1.73m2）的患者相比， eGFRcr-cys<60ml/（min?1.73m2）與檢測的GFR<60ml/（min?1.73m2）的可能性較大及預後較差相關3，44，45。對於決定是否避免使用有腎毒性的製劑或藥物治療（例如，碘化造影劑、非類固醇類抗炎藥物及氨基糖苷類抗生素），確認慢性腎髒疾病可能尤為有用。得到更準確的GFR估計值可能有用的其他情況包括，對經腎小球濾過、有全身毒性的藥物（例如，甲氨蝶呤或卡鉑）劑量進行調整，或者對腎髒供者進行評估時。
框3 KDIGO關於評估白蛋白尿的推薦意見
對於因存在影響血清肌酐或幹擾肌酐檢測的非GFR因素，導致eGFRcr可能不準確的患者，以及對於可能極少存在影響半胱氨酸蛋白酶抑製劑C的非GFR因素的患者（如前麵和表3中所述），依據GFRcys可能比eGFRcr-cys更為可取。目前對此尚未進行廣泛的研究，但是，最近的一篇文獻報告，對於截肢的患者，與eGFRcr或eGFRcr-cys相比，eGFRcys的表現更好47。與eGFRcr或eGFRcr-cys相比，eGFRcys較少受到人種和民族的影響，為估計未指明人種者的GFR提供了可能。
NICE同意采用eGFRcr-cys來確認慢性腎髒疾病的推薦意見18。KDOQI以及CSN均讚成半胱氨酸蛋白酶抑製劑C作為一種替代性濾過標誌物是有前景的，但是，考慮到尚未完全了解影響其血清濃度的非GFR因素、花費較高以及測定法尚未完全標準化，不推薦其廣泛應用14，16。
如果需要更為準確的GFR評估，KDIGO指南推薦應用一種外源性濾過標誌物的清除檢測指標，有多種外源性濾過標誌物可用於尿或者血漿清除技術。最近的一篇係統評價評估了替代性方法與經典操作尿菊糖清除試驗相比的準確性48。值得一提的是，由於係統性偏差較大和不精確，尿肌酐清除（試驗）並不符合準確性的標準。
總之，血清肌酐和eGFRcr應該作為評估腎功能的初始檢查。對於臨床決策，如果不夠準確，可以檢測半胱氨酸蛋白酶抑製劑C，以估計eGFRcr-cys和eGFRcys，或者可以采用一種清除法來檢測GFR。
對白蛋白尿的評估
原則
正常尿液包含了各種蛋白質，包括濾過的血清蛋白質和來自腎髒和尿路的蛋白質。腎小球毛細血管壁阻止白蛋白和其他較大的血清蛋白進入腎小囊腔。體型較大、直立體位、妊娠、運動、發熱以及腎素-血管緊張素係統的激活，均與AER較高有關，並且存在日內和日間的顯著變異。年輕健康成人的AER均值（5～10mg/d）通常隨年齡的增大而增加。AER≥30mg/d通常反映腎小球毛細血管壁發生了一種結構性改變。
對AER的準確評估需要收集定時尿樣，非常不方便，並且由於計時誤差、膀胱排空不徹底、（尿樣）收集不完全以及潑灑而不準確。為克服收集定時尿樣的困難，通常采用點尿樣的白蛋白尿檢測值，對白蛋白尿進行評估（表3）。
初步評估
初步評估有多種方法可用。檢測隨機尿樣的白蛋白/肌酐比值（ACR）是首選方法（框3）3。由於尿中總蛋白的成分多變，其定量方法尚不能標準化，因而首選檢測白蛋白而非總蛋白。最近，將檢測血清白蛋白的國際標準參考物質，作為檢測尿白蛋白的標準參考物質，從而使尿白蛋白的檢查得以標準化49。然而，當前的白蛋白檢測方法是基於免疫測定，該方法較尿總蛋白檢測方法昂貴。
首選檢測ACR及蛋白/肌酐比值（PCR），而非白蛋白和總蛋白濃度的原理，是為了克服尿液濃縮和稀釋的變異。許多研究表明，隨機點樣本的尿ACR和PCR，與定時尿樣的AER和蛋白排泄率（PER）呈高度相關12。由於肌酐排泄的平均值>1.0g/d，尿ACR和PCR（檢測為mg/g）通常超過AER和PER（檢測為mg/d），但它們之間的相關性隨著（患者）體型和其他影響肌酐生成因素的不同而變化。如果需要檢測尿白蛋白或總蛋白，臨床實驗室除了報告白蛋白或總蛋白濃度之外，還應檢測肌酐，並將結果表達為ACR或PCR。為了克服肌酐生成所引起的變異，一些研究者已提議要估計肌酐排泄率（CER），並且將該數乘以ACR，來估計AER50。
試劑條（試紙）為尿總蛋白濃度的評估提供了便宜、即時檢測的半定量方法。它們檢測白蛋白較其他蛋白更敏感，但缺乏特異性。試紙的自動化讀數較人工讀數更加準確。所有方法均首選清晨樣本，因為這可將由於日間AER和尿濃度變化的變異降至最小。其他指南和評論均一致同意這些推薦意見14，16。
確認檢查
臨床醫師應了解尿ACR不夠準確的一些臨床情況（表3）。他們應該知曉，何時有必要采用附加的隨機尿樣或定時尿樣對初步檢測進行確認，以及何時需要進行更準確的白蛋白尿評估。實例包括對早期糖尿病腎病（以前稱為微量白蛋白尿）的檢出，或者對潛在腎髒移植供者的評估。
不確定領域
進行急、慢性腎髒疾病檢測的適應證
當前指南並不推薦在普通美國人群中進行腎髒疾病的篩查51。但大多數指南推薦對高危人群（包括高血壓、糖尿病、心血管疾病、HIV感染患者或有腎衰竭家族史者）進行慢性腎髒病檢查（補充材料中的e附錄2）。在正在接受許多藥物治療（包括利尿劑、非類固醇類抗炎藥物以及用於HIV和化療的許多較新的藥物）期間，推薦監測腎功能。急性疾病的患者會頻繁接受實驗室檢查，從而可發現存在急性以及慢性腎髒疾病。由於普通人群中的腎髒疾病患病率高，並且血清肌酐測定和尿液分析的費用低，因而支持進行這些檢查。但是，如許多臨床醫學中公認的慣例一樣，尚無大規模的隨機試驗對利弊和成本效益進行評估。
對腎髒疾病持續時間的評估
對首次發現eGFRcr降低或白蛋白尿的患者進行初始評估是一個常見的臨床難題。
關於在這種情況下的急性或慢性腎髒疾病相對頻度，目前研究並未提供實質性的數據。評估的重要性取決於患者的臨床病況。急性腎損傷可能需要緊急處理，以避免出現危及生命的並發症，而對於慢性腎髒疾病患者，通常在門診進行管理。第一步是複習以前病曆中有關GFR降低、白蛋白尿（蛋白尿）或者其他腎髒損害標誌物的既往證據，對於急性疾病患者，監測尿量以及血清肌酐可以早期檢出急性腎損傷。如果沒有其他數據，表明需要在1～2周內重複進行檢查。腎超聲檢查有用，因為檢出小腎髒，就為慢性腎髒疾病提供了明確的證據。
特殊人群的評估：老年人、少數人種和民族以及肥胖患者
在老年患者中，GFR降低和白蛋白尿常見，而且特別是伴有心血管疾病及其相關危險因素時，但腎髒疾病的病因常常無法確定。關於這些異常是否反映了老化抑或疾病過程，尚存爭議52，53，正如老年患者中常見的其他慢性病況一樣，也存在有關過度診斷的爭議54。盡管如此，為了確定給藥劑量以及避免使用對腎髒有毒性的藥物（之前已描述），對eGFR降低進行評估是謹慎的做法。了解eGFR和尿ACR水平，結合患者年齡和性別，還有助於腎衰竭危險的預測55。美國的少數人種和民族發生慢性腎髒疾病的危險增加。在美國和全世界的這些群體中，肌酐生成方麵的人種和民族變異，導致基於eGFRcr和ACR的疾病定義或分期的診斷閾值不確定。除了白人和非洲裔美國人，在評估各種族和人種個體時，eGFRcys可能比eGFRcr更為準確。肥胖是慢性腎髒疾病的一個危險因素，體型可影響GFR以及肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑製劑C的生成，使得無論是否通過體表麵積標引，解釋檢測到的和估計的GFR都非常困難56。目前，用於定義腎髒疾病的GFR和白蛋白尿閾值是基於危險關聯，並沒有根據年齡、人種和民族或體型進行區分，但這是一項有待研究的重要課題。
確定給藥劑量
有關為了藥物開發和確定給藥劑量，製定腎功能評估方法的推薦意見相互矛盾57。對於確定急、慢性腎髒疾病患者的給藥劑量，2011年KDIGO臨床更新推薦應用GFR、而不是肌酐清除來評估腎功能，以便確定給藥劑量。他們還推薦，對於每例患者，應采用最準確的GFR評估方法，而不是依賴於用科克羅夫特-高爾特（Cockcroft-Gault）公式計算的估計肌酐清除58。對於估計檢測的GFR，MDRD研究公式和2009年CKD-EPI肌酐公式均比科克羅夫特-高爾特公式更為準確40。由於給藥劑量是基於體型大小，因此，將GFR表達為ml/min、而不用標引體表麵積具有重要意義。將eGFR從ml/（min?1.73m2）變換至ml/min，需要乘以體表麵積/1.73。
在高危人群中檢查白蛋白尿的方法
近期一篇薈萃分析表明，在糖尿病和高血壓患者中，自動化試紙檢出白蛋白尿的敏感性低於ACR59。另外一篇薈萃分析表明，在糖尿病患者中，白蛋白濃度和ACR在檢出白蛋白尿方麵的表現特征相似60。對於區別KDIGO所定義的白蛋白尿分類3以及對其隨著時間的變化進行監測，ACR可能更為精確。
評估和預測慢性腎髒疾病的進展
關於慢性腎髒疾病的進展，尚無公認的定義。對於旨在延緩慢性腎髒疾病進展的藥物臨床試驗，美國食品和藥物管理局采用基線血清肌酐加倍（相當於eGFR降低57%），作為腎衰竭的一種替代終點。但遺憾的是，血清肌酐加倍是慢性腎髒疾病中的一種晚期事件。最近的薈萃分析數據表明，eGFR出現幅度較小的變化（降低30%或40%），或尿白蛋白濃度加倍，與隨後發生腎衰竭和死亡危險較高相關61-63。在臨床實踐中，應用這些檢測指標似乎是合理的。此外，我們還建議臨床醫師應用經過驗證的危險預測工具，來評估進展至腎衰竭的危險，以協助臨床決策55。
結論
急、慢性腎髒疾病很常見，並且可被簡單的實驗室檢查檢出。最近的KDIGO指南解決了以下不確定性和爭議：急、慢性腎髒疾病的定義，確定應采用哪些檢查來診斷這些狀況，以及如何報告和解釋這些檢查。定義腎髒疾病和進行分期，主要是基於作為腎功能檢測指標的GFR，以及作為腎損害標誌物的白蛋白尿。初始檢測包括通過血清肌酐來估計GFR，以及一份隨機尿樣的尿ACR來估計白蛋白尿。基於這些檢查，臨床醫師可以對是否有腎髒疾病及其嚴重度作出初步評估。如果不確定初始檢測的準確性，為了製定決策，應進行確認檢查。確認檢測包括eGFRcys或一種清除方法以檢測GFR，以及一份定時尿樣的尿AER。需要附加的診斷性檢查，以確定急、慢性腎髒疾病的病因、指導治療。
