慢性移植腎腎病（CAN)是遠期移植腎衰竭的最主要原因，常在移植後數月至數年出現，其主要病理學變化包括腎小球的硬化、腎間質纖維化和腎小管萎縮。其中，腎小管萎縮及腎間質纖維化是決定移植腎遠期預後的關鍵因素。
目前，對CAN的診斷以移植腎活檢為主，尚缺乏靈敏度及特異性較高且無創的診斷方法；治療措施主要以免疫抑製治療為主，廣泛使用的環孢素類藥物具有較強腎毒性等不良反應，臨床上依然缺乏具有較高特異性、不良反應少的治療方案。本文將對目前在移植腎間質纖維化的診斷及治療方麵的研究進展作一綜述，為進一步提高遠期移植腎存活率提供參考。
診斷
目前移植腎間質纖維化診斷的“金標準”為移植腎穿刺活檢[3]，該方法不僅有創，且不能反複、隨時進行，這必將給患者的長期隨訪帶來不便。因此，尋找早期、有效且無創性的方法診斷與監測移植腎間質纖維化的發生發展勢在必行。
分子生物學診斷
微小RNA(miRNA) miRNA是一類大小約22個核苷酸的內源性、非編碼RNA，可通過與信使RNA(mRNA)結合，導致基因轉錄後沉默，進而在各種病理生理及疾病的進程中起關鍵作用。
近來研究已證實許多miRNA可涉及腎髒纖維化的進程W，如miRNA-142-3p，miRNA-204及miRNA-211在被確診為移植腎間質纖維化的患者尿液標本中呈現差異性表達；miRNA-21在小鼠腎成纖維細胞中的異常表達促進了肌成纖維細胞的轉分化，並在腎間質纖維化的患者循環血中顯著升高；Maulf等發現一組包括miRNA-125b，miRNA-203，miRNA-142-3p，miRNA-204和miRNA-211的miRNAs，可用於監測移植腎功能，並提示這一組miRNAs可能參與了移植腎間質纖維化的發生發展。
因此，上述結果表明miRNAs很可能在移植腎間質纖維化的發生發展中起重要作用，並可作為動態監測腎移植受者腎間質纖維化進展的無創性生物標記物。
相比腎活檢，聯合定量檢測腎移植受者循環血及尿液中的miRNAs具有操作簡單、無創、省時等優勢，但其靈敏度及特異度與在反映病情進展、治療、預後的價值方麵尚待大規模、長期的臨床研究證實。
信使RNA(mRNA) 眾所周知，由mRNA編碼的蛋白質參與了諸多疾病的發生發展％。近來有研究顯示監測其表達變化可用於診斷腎間質纖維化。
Anglicheau等發現，聯合檢測包括波形蛋白、Na-K-2C1共同轉運蛋白（NKCC2)、E4丐黏蛋白和18S核糖體KNA等四種mRNAs的方法診斷腎間質纖維化的靈敏度和特異度分別是93.8%和84.1%；在該研究的另一項獨立的臨床驗證試驗中，其靈敏度和特異度也分別達到77.3%和87.5%。因此上述檢測方法可作為診斷移植腎間質纖維化的分子生物學手段之一，但目前該方法無法為腎移植受者的間質纖維化程度分級，所以尚需更深入的研究。
結締組織生長因子（CTGF) 有研究表明，腎移植受者的尿液CTGF(CTGFu)的水平與腎活檢中腎間質纖維化的程度獨立相關，其中腎移植後3月的CTGFu水平升高與腎移植後24月移植腎中、重度腎間質纖維化有關，因此定量檢測CTGFu可反映移植腎間質纖維化的程度。
物理學診斷
聲脈衝輻射力（ARFI)彈性成像技術作為一種新的無創性彈性成像技術，利用短時程、高能量的超聲波聚焦推力脈衝檢測器官的硬度，已被應用於肝纖維化的檢測中。
ARFI定量分析結果與腎纖維化的程度及BANFF評分密切相關；而另一項研究結果並不支持ARFI彈性成像技術用於程度較低的移植腎間質纖維化，且在同一患者多次檢測及患者之間檢測的結果變異較大。因此，AFRI彈性成像技術可作為未來評估移植腎纖維化的物理學方法，但在提高靈敏度與特異度等方麵仍需改善。
瞬時彈性掃描(TE)借助儀器掃描完成，是近年來用於判斷肝纖維化程度的影像學技術，具備快速、無痛、可重複、無創等優點。Sommerer等將其應用於診斷移植腎間質纖維化發現，TE在72%的檢測病例中得到可靠結果，尤其在已診斷為進展型腎間質纖維化的病例中檢測值顯著升高。但這一方法受到身高、體質量指數、移植腎與皮膚間距等因素幹擾，未來需排除潛在的幹擾因素。
由於各項分子生物學及物理學診斷方法反映移植腎間質纖維化的側重點不同，因此，在將來的臨床應用中可嚐試聯合使用，以提高檢測的靈敏度和特異度。
治療
腎間質纖維化是CAN的主要病理變化之一，也是決定移植腎長期預後的關鍵因素，減緩腎間質纖維化對提高移植腎遠期存活率意義重大。因此，研發抑製甚至逆轉移植腎間質纖維化的治療方法具有重要的臨床意義。
免疫藥物治療
雷帕黴素（RAPA) RAPA被認為是一種很有發展前景的免疫抑製藥物，目前已完成對多種器官移植的IE期多中心臨床對照研究。與經典的神經鈣蛋A抑製劑類藥物相比，RAPA可減緩移植腎間質纖維化的發生發展，機製如下：（1)抑製上皮細胞向間充質細胞轉分化過程；(2)減少足細胞分泌的血管內皮生長因子（VEGF)，抑製VEGF介導的足細胞、內皮細胞及係膜細胞增生；(3)調節細胞外基質的沉積，降低移植中纖溶酶原激活物抑製劑1(PAI-1)基因的表達，減輕移植腎間質纖維化及腎小球硬化。
因此，RAPA在免疫抑製方案中的使用日益增多。未來仍需對RAPA誘導的蛋白尿毒性反應等方麵做進一步研究。
嗎替麥考酚酯（MMF) MMF是黴酚酸（MPA)的合成前體藥。MPA是次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)的非競爭性、可逆性抑製劑，通過對淋巴細胞的高特異性和高選擇性的抗增生作用，成為腎移植術後防治排斥反應的主要藥物之一。
近來Jmng等發現MMF還能顯著提高缺血-再灌注過程中損傷的移植腎功能，減輕移植腎間質纖維化。不僅如此，其他IMPDH抑製劑，如BMS-566419，也能產生類似MMF減緩腎間質纖維化的生物學效應，提示MMF類藥物可能成為治療移植腎間質纖維化的潛在藥物。
新型免疫抑製劑 近來有學者研究表明Belatacept.4SC-101及FR276457等新型免疫抑製劑不僅可用於自身免疫性疾病的治療，同樣有希望用於器官移植領域；並證實這些藥物在減緩移植腎間質纖維化方麵具有巨大的潛能。
作為細胞毒性T細胞相關抗原4融合蛋白(CTLA4-Ig，abatacept〉的前身，LEA29Y(Belatacept)是一種T細胞共刺激途徑阻斷劑，通過阻斷CD28與B7分子的結合，抑製T細胞的活化與環孢素相比，Belatacept可增加叉頭框蛋白3的表達，減少移植腎中的衰老細胞，減緩移植腎間質纖維化，進而提高移植腎存活率。
美國食品和藥物管理局已於2011年6月批準Belatacept作為成人器官移植排斥反應的預防性用藥，未來Belatacept很有希望廣泛用於腎移植排斥反應及移植腎間質纖維化的治療。
4SC-101是一種新型二氫乳清酸脫氫酶抑製劑，在炎性腸病中可抑製白細胞介素-17的分泌。有報道證實，4SC-101可延長移植腎的存活率，減輕急性排斥反應，並可延緩蛋白尿和腎纖維化進程。此外，Kinugasa等發現一種泛組蛋白脫乙酰基酶抑製劑——FR276457，可通過抑製單核細胞趨化蛋白1以對抗移植腎間質纖維化，保護移植腎。
血管緊張素轉化晦抑喇釗（ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗剎（ARB) 腎素-血管緊張素係統可被升高的轉化生長因子β(TGF-β)及炎症因子激活；在動物模型中使用ARB類藥物選擇性阻斷血管緊張素受體可降低TGF-β的水平，抑製腎間質纖維化，提高移植腎的存活率。
近期，該發現被臨床隨機對照試驗證實，且可較好地控製受者術後的堿血症及高血鉀臨床上對腎移植受者術後使用ACEI/ARB類藥物，建議定期檢測血清肌酐及血鉀，同時限製鉀的攝人，必要時口服利尿劑。
物理治療
麻醉領域廣泛使用的惰性氣體——氙氣可減少移植腎缺血-再灌注損傷，並降低腎小管細胞的凋亡及炎症，抑製T淋巴細胞浸潤和間質纖維化，減緩移植腎間質纖維化的發展；小劑量激光治療通過抑製小管細胞的轉分化及炎症減緩腎間質纖維化。但臨床有待進一步證實這些方法的確切作用。
植物提取藥 從寥科植物的根莖、莢等提取的大黃酸可提高移植腎功能，減少腎間質纖維化及炎症，其主要機製為促進肝細胞生長因子和骨形成蛋白7的產生，降低細胞外基質纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原的含量。
未來應深入研究其在人體內的藥代動力學過程及最佳用藥方案，以進一步提高祖國傳統醫學在器官移植治療中的地位。
幹細胞治療
在器官移植領域中，間充質幹細胞（MSC)治療的發展十分迅速，主要得益於其在體內和體外所表現出的免疫抑製作用及其再生潛能。人體中具有多向分化潛能的MSC主要來源於臍帶血和臍帶組織、胎盤組織和骨髓等。
有研究顯示，向動物靜脈灌注人胳帶MSC治療移植腎間質纖維化是安全而可行的；而自體骨髓MSC灌注治療移植腎間質纖維化在人體中同樣被證實為安全、可行的。
盡管目前MSC灌注治療尚未用於臨床，但有可能為今後治療移植腎間質纖維化提供一種新的啟示。但其潛在的毒性反應、腫瘤細胞汙染風險及倫理學問題都亟待解決。
其他Xu等發現，減少體內骨橋蛋白(OPN)可顯著抑製上皮細胞向間充質細胞轉分化，減輕腎間質纖維化，延緩CAN的進展。
此外，有研究發現半乳凝素3(Gal-3)可表達於各種纖維化器官中；而且Gal-3對腎小管有保護作用，可減少肌成纖維細胞的活化，抑製I型膠原的合成，進而減輕腎間質纖維化。因此，提示OPN和Gal-3可作為未來治療移植腎間質纖維化的新靶點。
小結
從基因、分子等不同水平研究診斷和治療移植腎間質纖維化已取得了可喜的進展，其中很多研究成果已進人臨床驗證階段或被廣泛應用。
miRNA及諸多物理學診斷方法的引入可減少不良反應，且具有無創、操作簡便、診斷快速等優勢，值得廣泛推廣；新型免疫抑製劑的發現以及幹細胞治療的臨床應用為治療移植腎間質纖維化提供了新的思路和方向。
但如何提高上述診斷方法的靈敏度與特異度，找尋個體化、療效佳、毒性反應小、依從性高的治療方案仍將是目前臨床醫師所麵臨的難題，需要我們今後進一步的研究探索。
腎髒病與透析腎移植雜誌 第23卷第3期2014年6月
