兒童紫癜性腎炎(Henoch-Schonleinpurpuranephritis，HSPN)是一種少見的慢性腎髒疾病。HSPN誘發慢性腎衰竭在兒童病例發生率可達1.8%，累積成人慢性腎衰竭比率甚至高達10.41，故而了解兒童HSPN發生風險以及有效治療手段具有重要意義。多數回顧性研究顯示一些治療方法對於該病是非常有效的，但仍缺乏臨床對照研究證實治療手段的有效性。本文介紹兒童HSPN在預防和治療方麵的一些新認識。

　　一、兒童HSPN發生危險因素及預防

　　1.兒童HSPN發生危險因素

　　腎髒受累是過敏性紫癜(Henoch-Schonleinpurpura，HSP)最嚴重的長期並發症，85% 90%在HSP起病後1個月內出現，幾乎所有兒童在HSP起病後6個月內出現。

　　HSPN臨床征象表現不同，可以為暫時性血尿和/或蛋白尿，也可以表現為少見的腎炎或腎病綜合征等明顯腎髒損害。HSPN平均發病率波動在20%~60%。1%~2%的HSPN患者最後發展為慢性腎髒疾病(chronickidneydisease，CKD)，預期風險分別是：年5%~18%，10年10%~20%，20年20%~32%；而在非選擇性HSP病例中，20年後發展為CKD的預期風險不及5%。持續或反複紫癜、發病超過1個月或更久、嚴重腹部症狀、大年齡兒童與以後發展為腎病有相關性。也有研究證實血清凝血因子_ 因子活性降低是疾病發展為腎炎和顯著蛋白尿的預期危險因素。

　　僅僅有孤立性血尿或蛋白尿的病例遠期腎髒損害發生率低（.6%)，但是發病初期就表現為腎炎或腎病綜合征的病例其遠期腎髒損害發生率可達19.5%。疾病進展為CKD風險發生率：腎病綜合征高於40%，急性腎炎綜合征高於15%，肉眼血尿和/或非腎病範圍蛋白尿5%~15%，鏡下血尿±輕微蛋白尿低於5%。

　　相比輕微或無腎髒症狀的病例來說，起病就表現有嚴重腎髒症狀的病例遠期預後差。疾病進展的風險與增加的平均蛋白尿水平有關。腎小球上皮細胞新月體形成超過50%、腎小球硬化或間質纖維化的病例遠期預後差。

　　然而，首次活檢的嚴重度與疾病預後不存在相關性[長期隨訪腎活組織檢查有助於評估疾病最終預後。根據腎組織活檢新月體存在及數量，國際小兒腎髒病學會（ISKDC)將HSPN組織學損傷劃分為五級(即I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級）。

　　疾病進展為ckd的風險與臨床呈現的組織學損傷的嚴重度有關。ISKDC分級結果顯示腎組織II級以上損傷的患兒其臨床均可呈現為嚴重並發症，如急性腎髒疾病和/或CKD、終末期腎病(endstagerenaldis ease，ESRD)等臨床表型。

　　I級（即包括輕微腎小球異常）是唯一沒有遠期並發症的級別類型。但也有研究顯示，組織病理損傷級別低的病例也可能發展為CKD，而組織病理改變級別高的病例也可能完全愈合。

　　這些表現的不一致可能與病理活檢過渡誇大或者低估了病例本身的腎髒損傷，造成病理與臨床事實不相符的偏倚，或者在臨床選擇病例標本時出現人為偏差等幹擾因素有關。最近有研究提及腎間質纖維化以及小球硬化的百分數（並非新月體）與腎髒預後差有關。

　　總之，目前尚沒有預測疾病遠期預後危險因素的金標準，故而尋找新的可供檢測的活性標誌物具有十分重要的意義，這些標誌物需要在血液或尿液標本中的重複性強，可信度高，如循環中不同細胞因子以及補體係統活化後產物、尿液腎小球足細胞排泄物等。

　　2.兒童HSPN的預防

　　由於腎炎是HSP兒童最嚴重的並發症，診斷HSP時是否能用藥物預防HSPN發生至關重要。HSP急性階段給予皮質激素治療能有效減輕腹部和關節痛的症狀及持續時間，目前多推薦使用強的鬆1 2.5mg.kg-1.d-1，連用1 4周。

　　但目前在評估疾病初發時使用皮質激素預防HSPN的效果方麵仍存在爭議，有報道認為皮質激素可以顯著降低腎炎發生的風險，但也有研究認為使用皮質激素對於預防腎炎發生無效。

　　Char-tapisak等報道兒童在HSP起病後給予短期強的鬆治療後隨訪3、6、2個月時其持續性腎髒疾病發生人數較對照組和無特殊治療的人群來說，差異無統計學意義，臨床不建議使用糖皮質激素預防HSPN發生，醫生可以在HSP出現腎外症狀時保留使用潑尼鬆龍。

　　HSP急性期病理變化為廣泛的以毛細血管受損為主的小血管炎。血管內皮受損後同時啟動內外源性凝血係統，使機體處於高凝狀態。肝素通過阻斷內外源性凝血途徑，減少和阻止小板聚集、降低血粘度，達到抗凝作用。

　　臨床使用肝素後能降低兒童HSP病例腎髒受累數量，但同時存在出血、血小板減少症及骨質疏鬆症的風險，故而臨床是否廣泛使用這類具有潛在危險的療法仍然存在爭議。

　　另外，阿司匹林是治療血管炎較為有經驗的抗血小板製劑，但目前針對兒童HSP的前瞻性實驗結果顯示，包括阿司匹林在內的抗血小板製劑對於預防HSPN發生無效。

　　二、兒童HSPN的治療

　　1.中-重度HSPN的治療

　　通常認為患者表現為腎炎或腎病綜合征或持續非腎病蛋白尿，腎功能正常、<50%新月體形成或硬化損傷，可以認為患者達到中-重度HSPN，臨床呈慢性或持續狀態。

　　如果沒有及時給與治療，腎小球新月體病變能迅速演變為完全性腎小球硬化。治療選擇包括皮質激素±免疫抑製劑（如環磷酰胺、環孢素A等）血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI)和扁桃體切除術。

　　單獨使用扁桃體切除術、或聯合使用糖皮質激素和環磷酰胺，已經證實可有效地用於治療HSPN需要指出的是，所研究人群腎髒病變嚴重程度不同，或是非隨機研究，或是小樣本係列，故而現有的數據作為推薦特異性治療證據不充分，需要更高級別的證據來論證。

　　目前由於黴酹酸醋在小兒中使用較少，因此尚沒有推薦使用該藥的指南。已有黴酹酸醋在成人IgA患者中治療研究，但尚不知道是否比單獨腎素血管緊張素（RAS)係統阻斷藥有效。

　　有作者觀察黴酹酸醋治療12例HSPN患兒的療效，其中5例用藥10個月，例用藥12個月，例用藥15個月，隨訪期間所有患兒均表現尿蛋白轉陰，腎功能恢複正常，無嚴重藥物不良反應。最近也有報道3例對激素耐藥的HSPN病例（急進性腎炎2例，腎病綜合征1例）采用黴酹酸醋治療後，患兒腎功能和蛋白尿顯著改善。

　　雷公藤多甙是中國傳統醫藥雷公藤的有效成分，已被廣泛用於治療自身免疫和炎性疾病，如類風濕關節炎、銀屑病等。雷公藤多甙在成人難治性腎病綜合征的薈萃分析，提示雷公藤多甙較環磷酰胺和安慰劑相比有顯著療效。WuL等用雷公藤多甙治療兒童中-重度HSPN，95%(40/42)的患兒腎損害指標短期明顯緩解，但其長期效果有待進一步觀察。

　　2.急進性或新月體HSPN的治療

　　伴或不伴腎功能損害的嚴重蛋白尿或腎病綜合征，和/或超過50%腎小球受累的新月體腎小球腎炎，可以界定為急進性或新月體HSPN。

　　一項涉及56例HSPN兒童的隨機對照研究(RCT)，組織學證實患兒腎髒病理改變屬於國際兒童腎髒病學會（ISKDC)分級標準Ⅱ級或更高級、蛋白尿和/或腎小球濾過率（GFR)降低持續至少1個月，患兒隨機接受6周療程的口服環磷酰胺和支持療法、或者單獨使用支持治療，平均隨訪6.9年後兩組發生ESRD幾率無差異。

　　最近1項針對腎病範圍蛋白尿或ISKDC分級III-IV級的HSPN患兒的前瞻性研究，比較了環胞素A(CsA)治療12個月與甲基潑尼鬆龍（MP)加潑尼鬆龍治療4個月的療效差異，兩組人群均給予ACEI製劑，平均隨訪2.9年後，結果顯示CsA似乎較MP和強的鬆在誘導疾病緩解更有效。

　　激素單獨治療或聯合應用硫唑嘌呤或環磷酰胺或兩者兼用其效果明顯，或者激素與CsA、ACEI或其他多種治療聯合應用也有顯效。MP衝擊治療後伴隨3 6個月療程口服潑尼鬆龍、或在更重病例中添加環磷酰胺，可以緩解HSPN腎損害程度，減少患者進展為ESRD的幾率。

　　環磷酰胺聯合口服潑尼鬆龍和潘生丁在保護正常腎功能、或去除或顯著減少蛋白尿、以及降低活動指數、預防疾病組織學進展方麵均有顯著療效。單獨應用CsA或與糖皮質激素、八CEI一道使用均可以緩解病情、降低腎組織學病變程度。

　　與這些有利的結果相反，最近針對27例患者的回顧性分析發現，長期（10 15個月）用潑尼鬆龍和環磷酰胺並繼以硫唑嘌啉治療對疾病長期無效。

　　HSPN患兒可給予三樣或更多種藥物治療，包括靜脈和/或口服皮質激素、環磷酰胺和抗血小板和/或抗凝藥物。腎組織Mb級組化改變的HSPN兒童，給予潑尼鬆龍和尿激酶靜脈衝擊治療，隨後口服潑尼鬆龍、潘生丁、華法林至少6個月後尿蛋白顯著降低，年後尿蛋白10倍減少；疾病活動指數降低，但是慢性指數沒有改變，平均隨訪10年後，僅有1例出現腎小球濾過率降低。

　　XiaY等見察了101例腎髒病理ISKDC分級Ⅲa/Ⅲb級以上HSPN患兒使用雷公藤多甙的療效，結果顯示不論是單獨應用雷公藤多甙，或聯合類固醇激素一道治療，均不能改善這些患兒的遠期預後。針對病理Ⅱb/Ⅲa級以下或非腎病水平蛋白尿患兒，有作者認為雷公藤多甙對疾病近期蛋白尿改善有明顯療效。

　　由於腎髒預後歸因於新月體進展為硬化症的病理過程，治療應盡早采取措施以防止病理類型向纖維化過程轉變。血漿置換（PP)可以去除血液中循環免疫複合物來阻止新月體形成。PP可單獨應用或合並應用其他免疫調節劑。

　　Shcnoy等在14例急性進行性Mb級組化分級的HSPN患者中使用PP作為唯一治療手段，4年後隨訪，除1例患兒接受腎移植，3例患兒GFR正常，尿檢分析正常或僅有輕度蛋白尿，所有患兒均無高血壓，提示單獨PP治療嚴重的HSPN能起積極作用，至少與免疫抑製劑療效相當，而且無免疫抑製劑潛在的不良反應。

　　Gianviti等用PP和免疫調節劑治療急進型HSPN和新月體累及達60%腎小球的患兒，發現PP治療在起病1月內將有更好的療效，遠期發生ESRD和慢性腎功能衰竭的幾率減少。

　　三、兒童HSPN臨床推薦治療方案

　　通常，臨床醫生不得不平衡HSPN患兒患CKD的風險與治療的風險、花費之間的關係。考慮到疾病可能自然完全恢複，或可能由於持續超濾壓對於腎單位的損傷，是否選擇治療或何時選擇治療都存在很大疑惑。

　　目前所發表文獻推薦的治療方案均缺乏高水平循證醫學證據，從而使得臨床醫生對於治療方案的選擇存在相當困難，甚至會讓人對目前的治療是否有效產生疑惑。

　　總體上說，該領域的兒童腎病學家和臨床腎髒病專家是確信治療的必要性，但要針對不同的病例采取不同的幹預措施。在輕微腎髒症狀的病例中，如患兒僅表現為顯微鏡下血尿、短期肉眼血尿或輕微蛋白尿，其發生CKD的風險低，臨床醫生可不采取治療措施。

　　但在隨訪期間應仔細觀察患兒的臨床和實驗室指標所發生的任何改變，最後可能采取腎活檢病理改變類型來決定是否給與患者的治療。在腎炎綜合征或腎病範圍蛋白尿、甚或臨床發生腎病綜合征的病例中，考慮到15%的病例在患病較長時間後可能發展為CKD，故而積極選擇治療是推薦的。

　　由於大部分病例單獨口服強的鬆無效，推薦盡早靜脈使用甲強龍衝擊治療。當激素衝擊治療後患兒病情改善不理想，或病例可能存在病情進一步加劇的高風險時，額外加用免疫抑製劑是可以考慮的，在使用免疫抑製劑過程中需要嚴密觀察藥物不良反應。

　　PP作為一種強力的治療手段，可用於具有嚴重臨床表現、ISKDC病理分級Ⅳ或V級的病例；尤其是當患者對激素和免疫抑製劑治療無效、或者在未治療初始患者即表現為與大量新月體形成相關的腎炎和腎病綜合征時，PP應當早期考慮使用。ACE抑製劑可用於任何程度的蛋白尿，而且可單獨用於腎活檢提示高度慢性指數的持續性蛋白尿病例。

　　四、結語

　　腎髒受累是影響HSP預後最重要的因素，小兒HSPN發生的預測因子包括嚴重腹部症狀、持續性紫癜和大年齡患兒。預防性的短期使用潑尼鬆，不能減少HSP患兒腎髒遠期損傷的機率。對於已經存在的腎髒病變，目前尚無推薦的治療方案。

　　中-重度HSPN患兒可嚐試糖皮質激素±免疫抑製劑或ACEI治療，進行性加重的HSPN患兒可選擇早期PP或聯合MP靜脈衝擊治療。盡管HSPN臨床嚴重程度與疾病的預後相關，但是目前尚無能夠預測HSPN進展風險的單一危險因素及明確有效治療方案，長期隨訪是必不可少的。

　　臨床腎髒病雜誌 2014年11月第14卷第11期