隨著近年來冠狀動脈造影和（或）介入治療的廣泛開展，以及計算機斷層攝影技術的普遍應用，對比劑的應用也越來越廣泛。雖然對比劑不斷改良，但對比劑腎病（CIN）發生率卻逐年增加，目前已上升至醫源性腎損害的第3位。

　　CIN指無其他原因可解釋的對比劑應用後新發腎功能不全，或原有腎功能不全者腎功能惡化。目前CIN診斷標準尚不統一。2006年歐洲泌尿生殖放射學會對比劑指南將CIN定義為，應用對比劑後3天內血清肌酐水平升高≥25%或絕對值升高≥44 μmol/L。在所有應用對比劑的人群中CIN發生率約為1%~6%，在原有腎功能不全患者中發生率高達40%~50%。CIN不僅明顯延長患者的住院時間，增加醫療費用，更顯著增加死亡率，特別是應用對比劑後因CIN需要進行透析者的累計年死亡率高達45%。

　　如今，CIN無疑已成為冠心病介入工作者必須麵對的一個重要問題，因此我們組織了國內心血管和腎髒科的部分專家對這一冠心病介入治療中的重要並發症進行深入探討。

　　――上海複旦大學附屬中山醫院 葛均波

　　■腎髒科醫生釋疑

　　被忽視的造影後並發症――對比劑腎病

　　上海複旦大學附屬中山醫院腎髒科 吉俊 丁小強

　　圖 對比劑誘導AKI病理生理假說

　　對比劑腎病（CIN）是一種易被忽視的造影後並發症，其臨床預後不容樂觀。目前並無確切有效的CIN治療方法。因此，如何預防CIN是當前腎髒、放射和心髒等科室醫師亟待研究的重要課題。

　　如何評估CIN？

　　造影前後SCr的變化仍是目前臨床上公認的最常用CIN衡量指標

　　CIN是指排除其他引起腎損傷的病因後，經血管內注射碘對比劑後72小時內發生的急性腎損傷(AKI)，一般的量化標準為血清肌酐（SCr）水平升高0.5～1 mg/dl（44.2～88.4 μmol/L）或較基礎值升高25%～50%。近5年的文獻應用了更為敏感的標準定義CIN，即SCr升高0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）或比基礎值升高25%。

　　有學者提出，應用估計腎小球濾過率（eGFR）或血清半胱氨酸蛋白酶抑製劑C的變化作為CIN的診斷指標，似乎更為精確和敏感，也有學者通過尿液蛋白質組學來研究造影後特異的尿液標誌物，以期早期診斷CIN。綜上所述，造影前後SCr的變化仍是目前臨床上公認、最常用的CIN衡量指標。

　　CIN容易被發現嗎？

　　如果在造影後1周內不進行腎功能檢查和尿液檢查，極易漏診CIN

　　幾乎所有接受血管內對比劑注射的患者均會出現一過性腎小球濾過率（GFR）下降，但是否會發生有臨床意義的AKI，則取決於患者是否存在某些特定危險因素，如慢性腎功能不全、糖尿病、充血性心力衰竭、大劑量使用對比劑等。CIN多表現為非少尿性AKI，SCr水平通常於造影後24～48小時升高，3～5天達到峰值，部分患者表現為一過性尿檢異常、尿滲透壓下降、尿酶升高、尿糖和尿鈉排泄增加等，多數患者在造影7～10天後，腎功能恢複至原水平。因此，如果在造影後1周內不進行腎功能檢查和尿液檢查，極易漏診CIN。約二成CIN患者表現為少尿性AKI，少尿持續時間和SCr水平升高程度取決於患者的基礎腎功能水平，約三成患者遺留不同程度的腎功能不全，少於1%的患者需要維持性腎髒替代治療。

　　CIN預後如何？

　　CIN是院內獲得性AKI的第3位病因

　　CIN是引起院內獲得性AKI的第3大病因，僅次於腎灌注不足和腎毒性藥物。一項回顧性研究對4622例在美國國立醫院住院的患者進行研究後發現，AKI發生率為7.2%，其中，11%為CIN所致AKI，罹患CIN者的死亡率高達14%。不同操作引起的CIN發病率不同，其中，心髒造影後的CIN發病率較高，而非心髒造影後CIN發病率較低。

　　CIN增加院內死亡率，降低長期生存率

　　CIN可延長患者的住院時間，增加死亡率以及呼吸衰竭和敗血症發生風險，還可給其他疾病的治療造成了一定困難。既往研究顯示，在接受經皮冠狀動脈介入（PCI）治療的急性心肌梗死患者中，與非CIN患者相比，CIN患者的住院時間顯著延長，臨床表現更為複雜，死亡風險顯著升高（0.6%對31%）。一項大樣本研究發現，在1486例接受PCI的急性心肌梗死患者中，並發和無CIN慢性腎髒疾病患者的院內與1年內死亡率分別為27.3%、47.0%和18.1%、31.0%（P＜0.01），提示CIN增加院內病死率並降低長期生存率。　

　　■心髒科醫生評說

　　對比劑腎病危險因素新認識

　　同濟大學附屬上海市第十人民醫院 徐亞偉 侯磊

　　CIN的傳統危險因素包括已患有腎髒疾病或糖尿病、高齡、使用對比劑的同時應用腎毒性藥物、血容量不足、充血性心力衰竭，以及應用大劑量對比劑或離子型高滲對比劑等。其他有爭議的危險因素主要包括應用血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物、腎功能正常的糖尿病、低滲對比劑、多發性骨髓瘤、女性、肝硬化和腎髒移植等。本文僅就最近新發現的CIN危險因素作一簡述。

　　代謝綜合征

　　一項前瞻性隊列研究提示，代謝綜合征是CIN的危險因素。該研究對219例接受選擇性冠狀動脈造影的非糖尿病腎病老年患者進行分析後發現，代謝綜合征和非代謝綜合征患者的CIN發病率分別為14%和3.6%[風險比（RR）=3.93，P=0.007]。多因素分析表明，在代謝綜合征患者中，空腹血糖受損和高甘油三酯血症是CIN的預測因素。然而，近期一項針對421例接受冠狀動脈造影慢性腎髒疾病患者的觀察性隊列研究發現，僅在進行單因素分析時，代謝綜合征才是CIN的危險因素。

　　未來需要設計更合理、樣本量更大的臨床研究以明確代謝綜合征、高甘油三酯血症和空腹血糖受損在CIN發展中的作用。

　　糖尿病前期

　　數項流行病學研究表明，糖尿病前期與糖尿病、慢性腎髒疾病、動脈粥樣硬化、心血管事件、代謝綜合征、卒中、高血壓、蛋白尿和血脂代謝紊亂密切相關，而上述因素又與CIN關係密切。

　　近期一項觀察性研究表明，與空腹血糖正常者相比，糖尿病前期患者的CIN發病率升高了2.1倍。糖尿病和糖尿病前期組患者的CIN患病率分別為20%和11.4%，而空腹血糖正常組的CIN患病率僅為5.5%。雖然回歸分析未發現糖尿病前期是CIN的危險因素，但糖尿病組和糖尿病前期組的GFR下降程度顯著高於空腹血糖正常組，提示糖尿病患者的CIN風險較高，糖尿病前期患者的CIN風險明顯高於空腹血糖正常組。

　　高尿酸血症

　　早期研究提示，高尿酸血症是導致CIN的因素之一，但從未證實其為CIN的獨立危險因素。

　　近期一項前瞻性隊列研究對266例接受冠狀動脈造影的患者進行研究後發現，高尿酸血症和尿酸正常者的CIN發生風險分別為15.1%和2.9%，高尿酸血症患者的CIN發生風險顯著較高。男性血清尿酸水平≥7 mg/dl或女性血清尿酸水平≥5.9 mg/dl是預測CIN的最佳截斷值。另一項前瞻性研究亦證實，高尿酸血症是CIN的獨立危險因素。

　　對比劑腎病發病機製的深入探索――滲透壓與黏度，哪個更重要？

　　廣東省人民醫院 陳紀言

　　對比劑腎毒性作用的機製包括以下三方麵：對比劑的直接化學毒性（離子性及含碘物質）、滲透毒性及組分中與黏度相關的毒性。其中滲透壓及黏度是導致對比劑腎病發生的重要因素。明確致病機製對認識及防治對比劑腎病大有裨益。

　　對比劑滲透壓對腎髒的損害

　　滲透壓導致腎損害的可能機製 在應用對比劑後，腎血管首先短暫擴張20分鍾，然後痙攣性收縮4小時甚至更長。上述現象一方麵會導致腎髒血流出現盜血效應，即血流從相對缺氧的腎髓質流向腎皮質，從而加重腎髓質缺血，使氧供減少；另一方麵，對比劑通過滲透性利尿作用，可增加髓外鈉的吸收和運送，提高腎髓質的代謝量與氧需求量，進一步加重髓質缺血缺氧損傷。研究表明，在此過程中導致血管收縮的腺苷、內皮素與自由基有所增加，而舒張血管的一氧化氮及前列腺素則相應減少。

　　另有研究顯示，靜脈腎盂造影後，高滲對比劑與腎血漿流量減少有關（取決於對氨基馬尿酸清除率），60分鍾時影響最嚴重，120分鍾時恢複正常，且高滲對比劑致血管收縮作用強於低滲對比劑。

　　此外，血漿內皮血管收縮素水平與腎內血管收縮一致，在注射對比劑5分鍾後水平升高，30分鍾後恢複基線水平。因此，這種腎髒血管改變常被認為與球管反射失調及血管舒張-血管收縮激素比例失衡有關。

　　高滲對比劑的危害 應用高滲對比劑後，腎組織活檢可見局灶性或彌漫性近端腎小管細胞質空泡形成，這是對比劑腎細胞毒性的最直接證據，也是滲透性腎病的組織學特征。對比劑除自身會增加氧自由基外，還能通過降低腎皮質抗過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性，增加氧自由基生成。此外，高滲對比劑還會破壞上皮細胞的完整性，阻塞腎小管，並導致免疫反應。

　　目前認為，高滲對比劑對高危（原有腎功能不全、糖尿病、高齡等）患者的腎損害較低滲或等滲對比劑更大。一項納入216例糖尿病腎病患者（肌酐＞1.5 mg/dl）在內的大規模多中心隨機前瞻性研究顯示，高危患者應用低滲對比劑後對比劑腎病發病率為12%，低於高滲對比劑（27%），但腎功能正常患者（伴或不伴糖尿病）應用兩種對比劑後對比劑腎病發病率無顯著差異。然而，至今多項臨床研究（如NEPHRIC、CARE、ACTIVE等）未得到低滲與等滲對比劑相比，對高危患者腎毒性差異的一致性結果。

　　對比劑黏度對腎髒的影響

　　黏度導致腎損害的可能機製 在正常情況下，腎小管內液體黏度低於血漿，使用高黏度對比劑（特別是二聚體等滲對比劑）後，集合小管內流體阻力及腎小管內壓力會增加，造成腎小球濾過率及髓質血流減少。對比劑甚至可能導致小管堵塞，從而影響腎髒濾過功能。有研究表明，使用等滲對比劑的黏度比高滲和低滲對比劑對溫度的依賴性大。在14℃時，等滲對比劑黏度增加是高滲或低滲對比劑的2倍，而三者在37℃時的差別不明顯。

　　滲透壓之外致病因素的探索 對17項高危患者使用血管對比劑研究的薈萃分析表明，使用等滲對比劑碘克沙醇（iodixanol）與低滲對比劑碘帕醇（iopamidol）時對比劑腎病發生風險相當，但均明顯低於碘海醇（iohexol）。雖然iohexol和iopamidol的滲透壓相近，但iohexol的對比劑腎病發生率明顯高於iopamidol，提示滲透壓之外的其他因素參與了滲透壓≤800 mOsm/kg 對比劑所致的對比劑腎病。

　　研究表明，高滲對比劑碘酞酸鹽（iothalamate）會明顯降低腎髓質氧分壓至對照組的1/3，且等滲對比劑碘曲侖（iotrolan）較低滲對比劑碘普胺（iopromide）更易降低局部氧分壓。對57925例應用等滲或低滲對比劑接受冠脈檢查的患者，進行對比劑腎病的發病情況的分析後發現，與離子型低滲對比劑碘克酸（ioxaglate）和非離子型對比劑iohexol相比，等滲對比劑iodixanol導致對比劑腎病的概率更高。

　　 ■ 思考

　　對比劑的腎髒毒性主要表現為血流動力學改變及直接細胞毒性。對比劑一方麵可通過滲透壓來影響球-管反射，進一步改變腎髒血流動力學；另一方麵可通過直接細胞毒性來破壞腎髒血管收縮-舒張平衡，使腎髒缺血缺氧導致腎細胞凋亡或壞死。此外，對比劑黏度會增加其在腎髒的停留時間及濃度，並通過改變腎集合小管的壓力來影響腎小球濾過率。

　　各項研究中低滲、等滲對比劑的臨床試驗不一致的結果似乎提示，對比劑腎損害除了考慮滲透壓外，黏度也是不容忽視的因素之一。

　　糖尿病患者謹防對比劑腎病

　　複旦大學附屬中山醫院心內科 上海市心血管病研究所 張 峰 

　　當前，對比劑腎病（CIN）已成為院內獲得性腎損害的第三大原因，嚴重影響患者預後。如何預防或減少CIN發生已成為廣大介入放射工作者必須麵對的重要新課題，在深化對CIN認識及防治的過程中，必須特別關注以糖尿病患者為代表的一類特殊人群。

　　了解機製 深化認知

　　經腎小球濾過清除是排泄體內對比劑的唯一途徑。CIN作為一種急性腎損傷，雖然確切發病機製至今未明，但既往基礎研究均提示，CIN的發生可能源於對比劑對腎小管上皮細胞的直接毒性作用及其引發的腎髓質缺血損傷。對比劑對腎小管細胞，尤其是近端腎小管細胞的毒性作用主要表現為影響細胞線粒體功能，增加氧自由基生成，誘導細胞凋亡。同時，氧自由基生成過多還會減少腎髒血液灌注，腎髓質部位尤為明顯。因腎髓質對血流灌注改變極為敏感，所以極易發生缺血損傷。

　　了解對比劑引發腎髒損傷的機製，有助於加深對糖尿病是CIN高危因素的理解。首先，糖尿病常影響血管功能，即使在糖尿病前期，血管內皮功能就已經受損，表現為缺血情況下血管舒張反應明顯減弱。隨著糖尿病病程遷延，心髒和腎髒等靶器官功能也必然受到影響，從而進一步增高CIN發生風險。其次，糖尿病作為成人腎功能不全的主要原因，其所致腎病占所有慢性腎髒疾病的45%，而腎功能不全、腎小球濾過率（GFR）降低是發生CIN的最主要危險因素。再其次，糖尿病患者常合並冠心病、高血壓和心力衰竭，上述疾病均是導致腎髒血管病變的高危因素，可通過減少腎髒血流來升高CIN發生風險。

　　解析研究 重視風險

　　由於診斷標準不同，CIN發病率在不同研究中存在差異。大多數針對冠脈造影人群的研究發現，糖尿病患者的CIN發病率較同等腎功能水平的非糖尿病患者高50%~100%。在托普拉克（Toprak）等的研究中，根據血糖情況將421例中重度腎功能不全患者分為糖尿病組（血糖>126 mg/dl）、糖尿病前期組（血糖100~125 mg/dl）和空腹血糖正常組（血糖<125 mg/dl)。結果顯示，糖尿病組和糖尿病前期組的GFR受損程度明顯高於空腹血糖正常組，3組CIN發生率分別為20%、11.4%和5.5%，主要心髒不良事件發生率分別為8.7%、5%和2.1%。

　　新近一項研究顯示，不僅合並腎功能不全的血糖調節受損者CIN發生率明顯升高，基線腎功能正常的糖尿病患者同樣也是CIN的高危人群。在這項入選839例接受冠狀動脈介入治療患者的研究中，腎功能正常的糖尿病患者CIN發生率為8.9%，是腎功能正常的非糖尿病患者（4.3%）的2.1倍。可見，無論腎功能正常與否，糖尿病患者及糖尿病前期患者都是CIN的高危人群。

　　綜上所述，醫生在臨床實踐中應充分關注CIN高危人群，通過給予完善的術前評估，盡可能地減少或避免高危人群發生CIN。 

　　對比劑急性腎損傷的預防

　　複旦大學附屬中山醫院 上海市心血管病研究所 葛雷

　　圖1 對比劑急性腎損傷發生風險評分係統

　　圖2 對比劑AKI預防流程圖 CKD：慢性腎髒疾病；NAC：N-乙酰半胱氨酸

　　對比劑急性腎損傷（AKI）患者預後不佳，據統計，其住院期間死亡率為10%~15%，隨訪期間死亡率高達50%~70%。因此，早期預防AKI的發生對改善患者預後極為重要。

　　預測因素

　　邁赫蘭（Mehran）等通過對8443例患者進行回顧性分析，根據患者是否高齡（＞75歲）、合並糖尿病、低血壓、腎功能不全、貧血、對比劑用量等因素，提出一種評估AKI風險的評分方法（圖1）。該方法非常實用，可以簡便地預測圍手術期AKI發生率和需要透析治療的風險。

　　該研究中總AKI發生率為13.1%，隨著危險積分的增加，AKI發生率明顯升高（積分≤5分時，AKI的發生率為7.5%，而積分≥16分時，AKI發生率為57.3%）。

　　預防策略

　　目前，在一定程度上能預防AKI的措施包括：①圍手術期充分水化，②盡量減少對比劑用量，③使用等滲（如碘克沙醇）或某些低滲對比劑（如碘帕醇）等。另外，預防性血液透析可能有用。

　　下列措施可能增加AKI發生風險：使用多巴胺、甘露醇、呋塞米、心房鈉尿肽、內皮素受體拮抗劑（混合性）、鈣拮抗劑、非諾多泮等。

　　圍手術期充分水化

　　在AKI的預防措施中，圍手術期充分水化至關重要。非限製性口服補液的療效不如靜脈補液，故常采用靜脈水化的方式。研究顯示與靜脈水化相比，口服水化時血清肌酐值超過0.5 mg/dl的患者比例明顯升高（34.6%對3.7%）。

　　住院患者的靜脈水化應於術前3~12小時開始，維持至術後6~24小時[1.0~1.5 ml/(kg・h)]，門診患者水化應於術前3小時開始，維持到術後6小時。

　　米勒（Mueller）等發現，與使用0.9%氯化鈉相比，使用0.45%氯化鈉對患者進行水化時，造影術後48小時血清肌酐水平升高＞0.5 mg/dl的患者比例較高（2.0%對0.7%，P=0.04），因此，目前水化多采用0.9%的氯化鈉。

　　目前，關於碳酸氫鈉和0.9%氯化鈉預防AKI療效的優劣仍無統一結論，但多數研究顯示，對於降低AKI發生率，碳酸氫鈉可能優於0.9%氯化鈉。

　　另外，充分水化須結合患者心功能等進行個體化治療。

　　對比劑的使用

　　N-乙酰半胱氨酸（NAC）可能通過抗氧化、抗自由基活性、誘導穀胱甘肽合成、擴張腎血管、抑製血管緊張素轉換酶生成和穩定一氧化氮（NO）來減少對比劑對腎功能的損害。

　　研究表明，使用標準劑量NAC（600 mg口服，2次/日）的患者AKI發生率為11%，而使用負荷劑量（1200 mg口服，2次/日）的患者AKI發生率僅為3.5%（P<0.01）。

　　目前對於NAC預防AKI的價值尚存爭議，多家報道不一，且對其給藥方式和劑量也眾說紛紜。

　　預防性血液透析

　　預防性血液透析在預防AKI中的價值仍須大規模臨床研究驗證。初步研究表明，該治療策略可以顯著降低AKI發生率，並改善患者住院期間和1年預後。與術後接受血液透析的患者相比，接受預防性血液透析者僅3%發生AKI。

　　綜上所述，對於圍手術期患者，應密切監測腎功能變化。如不能及時檢測血清肌酐或腎小球濾過率，應視情況對患者進行術前AKI風險評估，早期識別高危患者。對於AKI高危患者，應根據其冠狀動脈病變采取相應手術策略，選用等滲或低滲對比劑，並盡可能減少對比劑用量（如分次介入治療等），注意糾正低血容量狀態，避免使用腎毒性藥物（非類固醇類抗炎藥、環孢素、萬古黴素、兩性黴素B、二甲雙胍等），圍手術期充分水化，術後嚴密監測腎功能變化（24~72小時），術後至少72小時內（最好2~3周內）避免再次使用對比劑（圖2）。