診斷分析

　　患者老年男性，病程8年，臨床多係統損害，腎髒損害表現為腎炎綜合征，大量鏡下血尿伴大量蛋白尿，血肌酐（Cr）升高，血壓高，腎外有皮膚紫癜及貧血。

　　初次住院首先考慮診斷繼發性腎髒病，在完善相關檢查後，排除抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關血管炎、過敏性紫癜性腎炎和狼瘡性腎炎等。

　　患者貧血較重，免疫固定電泳見單克隆免疫球蛋白條帶，但無淋巴結腫大，血、尿遊離輕鏈陰性，骨髓細胞學和組織學檢查無異常，腎組織輕鏈染色陰性，診斷多發性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血症和慢性淋巴細胞白血病等依據不足。

　　患者冷球蛋白輕度升高，類風濕因子（RF）高滴度陽性，IgM升高，但丙型肝炎病毒（HCV）抗體和RNA均陰性，診斷HCV相關冷球蛋白血症依據也不足。出院後按膜增生性腎小球腎炎予免疫抑製劑治療，近2年病情穩定。

　　患者在停用免疫抑製劑3個月後病情進展迅速，蛋白尿和血尿明顯增多，腎功能惡化，冷球蛋白升高達1606 mg/L。

　　複閱病理片，我們發現一些不同於單純膜增生性腎小球腎炎的特點：① 光鏡下除腎小球體積增大、分葉狀、係膜細胞明顯增多外，還可見內皮細胞彌漫增殖、腫脹伴袢內浸潤細胞；② 除係膜區及內皮下嗜複紅物沉積，還可見袢內血栓；③ 電鏡下腎小球毛細血管袢腔內充滿增殖的內皮細胞，內皮下區域增寬、疏鬆，高密度電子致密物呈小團塊狀或不連續性分布。結合患者有皮膚紫癜、冷球蛋白升高、RF高滴度陽性，修正診斷為冷球蛋白血症腎損害。

　　最後診斷及治療轉歸

　　患者本次出院診斷為冷球蛋白血症，冷球蛋白血症腎損害，慢性乙型病毒性肝炎，2型糖尿病。

　　在本次入院時，患者尿量600 ml/d，頑固性高血壓，血Cr達4.96 mg/dl，大量蛋白尿及鏡下血尿，貧血重。經連續血液淨化等對症治療後，尿量增至1000 ml/d，浮腫減輕。但持續大量鏡下血尿、冷球蛋白及RF高滴度陽性，予甲潑尼龍250 mg、250 mg、500 mg治療三次，雙重濾過血漿置換（DFPP）三次，冷球蛋白及RF水平下降，尿蛋白減少，血Cr下降（圖5、6、7）。治療中出現血糖升高，加用口服降糖藥後控製良好；乙肝病毒複製，加用抗病毒治療。

　　出院半月隨訪，血Cr降至2.7 mg/dl，乙肝病毒無複製。但患者高齡，長期焦慮，因既往反複十二指腸潰瘍出血，擔心激素及免疫抑製劑的不良反應，自行停用激素，拒用環磷酰胺（CTX）。2月後浮腫再次加重，血Cr升高，進入維持性血液透析治療。

　　討論

　　冷球蛋白血症腎損害的臨床病理特點

　　冷球蛋白血症是一種係統性小血管炎，常合並腎外多係統損害，典型表現為“皮膚紫癜、乏力、關節炎”三聯征，還可合並慢性肝損害、周圍神經病變、間質性肺炎、內分泌紊亂和彌漫性血管炎，淋巴組織和肝組織惡性腫瘤少見。

　　與HCV相關冷球蛋白血症相比，非HCV相關冷球蛋白血症腎損害研究甚少。除鏡下血尿外，該類患者75%表現為腎病範圍蛋白尿，80%伴高血壓，85%可進展為腎功能不全，腎髒損害較HCV相關冷球蛋白血症更嚴重。

　　HCV與非HCV相關冷球蛋白血症腎髒病理均表現為膜增生性腎小球腎炎，以Ⅰ型膜增生性病變最常見，典型病理特征為腎小球毛細血管袢內見冷球蛋白“栓子”，常伴單核細胞和中性粒細胞浸潤，但也有部分患者未見大量冷球蛋白“栓子”。約30%患者可伴中小動脈病變。免疫熒光證實，腎小球毛細血管袢沉積物與冷球蛋白成分一致，通常是IgM和IgG，且IgM常伴κ輕鏈沉積。電鏡下內皮側可見大量電子致密物，有時凸向管腔，形成毛細血管袢腔內栓子。電子致密物為直徑約30 nm的管狀結構，或呈束狀曲線樣，橫切麵則呈輪狀改變。

　　非HCV相關冷球蛋白血症腎外損害主要表現為皮膚血管炎，16%~70%患者RF陽性。

　　本患者以皮膚紫癜為首發表現，在排除ANCA相關性血管炎、過敏性紫癜和係統性紅斑狼瘡等常見皮膚紫癜疾病後，未重視患者有冷球蛋白血症、高水平RF及IgM升高等情況，在隨訪中也未及時複查。因此，臨床醫師應加強對冷球蛋白血症腎損害這種少見疾病的認識。

　　本患者出現冷球蛋白血症的病因

　　本患者明確診斷為冷球蛋白血症腎損害，因不能行冷球蛋白免疫固定電泳，暫未明確冷球蛋白類型。根據患者RF高滴度伴IgM升高、免疫固定電泳示κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶、腎組織免疫熒光同時存在IgG和IgM沉積，考慮Ⅱ型冷球蛋白血症可能性大。

　　導致冷球蛋白血症常見疾病有淋巴組織增生性疾病（如多發性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血症和慢性淋巴細胞白血病等）、感染（如HCV感染）及自身免疫性疾病等。

　　本患者HCV陰性，雖有乙型肝炎病史，但乙型肝炎病毒DNA持續陰性，曾有肝酶升高，但短期護肝治療後即恢複正常，不支持感染相關的冷球蛋白血症。

　　本患者為老年男性，自身抗體陰性，也不支持自身免疫性疾病。老年男性，貧血嚴重伴血IgM升高，免疫固定電泳κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶，但無淋巴結腫大，血、尿遊離輕鏈及腎組織輕鏈染色均陰性，骨髓細胞及組織學檢查漿細胞僅輕度增多，目前診斷多發性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血症和慢性淋巴細胞白血病等需淋巴組織增生性疾病的依據不足。

　　最近有研究報告一組非HCV相關冷球蛋白血症患者均為Ⅱ型混合型冷球蛋白，由單克隆IgM 和多克隆IgG組成， 50%為原發性冷球蛋白血症，其中30%在隨訪中進展至B細胞淋巴瘤，5%繼發於非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

　　另一項研究顯示，31%非HCV相關冷球蛋白血症繼發於血液係統疾病（主要是NHL）。非HCV相關冷球蛋白血症進展為NHL的風險是HCV相關冷球蛋白血症的4倍。

　　本例患者目前未能找到冷球蛋白血症的明確病因，但存在單克隆免疫球蛋白條帶，骨髓活檢見漿細胞輕度增多，隨訪中尤其須注意是否進展為B細胞淋巴瘤。

　　冷球蛋白血症腎損害的治療

　　文獻建議，在冷球蛋白血症出現腎小球腎炎等合並症時，應予血漿置換聯合大劑量激素和CTX或利妥昔單抗（RTX）治療。

　　血漿置換DFPP較血漿置換能相對高選擇性地清除血漿中分子量較大的致病物質，保留人體必需成分，利於迅速緩解病情，減少血漿和（或）白蛋白輸入量。但在治療間期，器官及組織間隙冷球蛋白及RF返回血液致濃度有所反彈，且DFPP清除致病物質選擇性相對較高，應據致病物質分子量選擇濾器。

　　本患者血清中存在κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶，推測其RF為IgM型免疫複合物可能性大，但其冷球蛋白類型尚不明確，否則可據其分子大小，選擇更適宜濾器，達到更好效果。

　　病因治療DFPP僅部分清除冷球蛋白，不能阻斷其產生。故還須進一步明確病因，選擇適宜免疫抑製劑方案，從根本上阻止冷球蛋白產生。患者早期接受免疫抑製劑治療病情相對穩定，也支持該觀點。

　　B淋巴細胞克隆增殖產生IgM-RF是形成混合性冷球蛋白血症的關鍵。本例血清免疫固定電泳存在κ型IgM單克隆免疫球蛋白條帶，提示存在B細胞活化和克隆增殖，可選擇激素、CTX或RTX等藥物。RTX直接針對B淋巴細胞特異性CD20抗原，有研究示針對B細胞的治療可改善冷球蛋白血症的臨床症狀。但尚無前瞻性、對照臨床試驗來評價不同治療方案的優劣，也缺乏RTX相關並發症資料。本患者血CD20水平並不高，故未建議其接受RTX治療。

　　本例在DFPP後冷球蛋白和RF明顯下降，在加用激素後，病情明顯改善，尿量增加，血Cr降至2.7 mg/d。我們建議其采用CTX衝擊治療，但患者未接受。後其病情加重，最終進入維持性血液透析治療。

　　■ 小結

　　有關非HCV相關冷球蛋白血症的研究較少。本患者在DFPP聯合激素治療後，病情得到改善，但其病因須在隨訪中進一步明確。臨床醫師應提高對冷球蛋白血症特點的認識，避免貽誤治療時機，並進一步探求這類疾病更好的治療方案。