病曆摘要

　　患者女性,53歲,因“貧血、血小板減少、腎功能進行性減退2個月”入院。病人於6月下旬出現尿頻、尿急,在本地就診,口服中藥偏方湯劑治療(共13劑,成分不詳),尿頻、尿急症狀減輕,但逐漸出現乏力、惡心、腹脹,尿量減少(800～1000 ml/日)。7月中旬來我院門診查24小時尿蛋白定量0.56 g,尿沉渣RBC 4萬/ml,血紅蛋白(Hb) 106 g/L,血小板(PLT) 185×109/L,血肌酐(SCr) 15.5 mg/L, 血鉀5.73 mmol/L;遂予大黃素膠囊、碳酸氫鈉等治療,病人乏力、納差、腹脹無好轉,貧血加重Hb(97 g/L),PLT減少至103×109/L,SCr進一步升高至18.4 mg/L,於2004年8月15日收入院。病人無關節痛、皮疹,無黃疸、夜尿增多;既往有反複“尿路感染”病史1年,發作時抗生素治療症狀好轉。

　　入院查體 Bp153/85 mmHg,T 36.9℃,貧血貌,全身皮膚幹燥,雙肺呼吸音清,未聞及幹濕羅音;心率88 次/分,律齊,主動脈第二聽診區可聞及收縮期3/6級吹風樣雜音。腹稍膨隆,肝脾肋下未及,腹水征(+),雙下肢輕度水腫。

　　實驗室檢查 血常規:Hb 81 g/L,正細胞正色素性貧血,白細胞5.3×109/L,PLT 103×109/L,網織紅細胞 2.34%。外周血紅細胞碎片兩次陽性。尿液檢查:24小時尿量950 ml,24小時尿蛋白定量0.85 g,尿沉渣RBC計數45萬/ml、均一形,白細胞0-1/HP,尿嗜酸細胞計數(0);尿蛋白電泳:高分子25.6%,中分子61.2%,小分子13.2%。尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG酶)56.7 U/g.cr,視黃醇結合蛋白(RBP) 14.62 mg/L,禁水13小時尿滲透量371 mOsm/kg.H2O。濾過鈉排泄分數2.04%,腎衰指數 2.7,內生肌酐清除率29.5 ml/min。血生化:白蛋白35.3 g/L,球蛋白20.4 g/L,總膽紅素 2.6 mmol/L,直接膽紅素 1.4 mmol/L,肝酶正常,尿素氮384.5 mg/L,SCr 18.4 mg/L,免疫學檢查:血清補體C3 0.613 g/L、 C4 0.173 g/L。抗核抗體(-),抗雙鏈DNA抗體(-),ENA抗體譜:(-)。抗中性粒細胞胞漿抗體、抗內皮細胞抗體、抗心磷脂抗體、類風濕因子均(-),抗鏈“O” 37.2 IU/ml,冷球蛋白786.7 mg/L。血、尿免疫球蛋白κ輕鏈、λ輕鏈正常。

　　骨髓細胞學檢查 骨髓象提示增生性貧血。血、尿、便細菌培養均陰性。B超:雙腎110 mm×52 mm×49 mm/104 mm×53 mm×47 mm,皮質厚度不清、回聲增強,皮髓界限清。腹部CT:肝膽胰脾未見占位,腹水。

病情演變

　　患者入院後病情無緩解,乏力、腹脹、納差加重。尿量減少至600～800 ml/日,腎功能進行性惡化,SCr從入院時18.4 mg/L升至61.7 mg/L。貧血進行性加重,Hb從81 g/L逐漸降至64 g/L,外周血紅細胞碎片陽性,高鉀血症明顯。血小板從103×109/L逐漸降至68×109/L。9月6日開始尿量減少至450～500 ml/日,9月9日開始行連續性血液濾過治療 (CRRT)治療。9月25日尿量開始逐漸增多至1500～4000 ml/日,腹水逐漸消退,腹脹消失,血小板升高至133×109/L,Hb升至75 g/L,兩次複查外周血紅細胞碎片均陰性,但SCr仍在67 mg/L左右。

診斷分析

　　本例患者為老年女性,病史短、起病急,起病前有明確服用中藥偏方史,臨床有乏力、惡心、腹脹,血SCr進行性升高,濾過鈉排泄分數和腎衰指數增高,雙腎體積不少等急性腎功能不全的特點,但無明顯的少尿或無尿,因而考慮非少尿型急性腎衰。病情發展過程中病人出現血液係統損害,表現為貧血進行性加重,網織紅細胞升高,外周血紅細胞碎片陽性,血鉀升高, 血小板逐漸減少。

　　根據以上病史特點,臨床上常需考慮以下疾病:　

　　1.急性間質性腎炎:患者發病前有明確的用藥史,臨床主要表現為非少尿型急性腎衰,濾過鈉排泄分數和雙腎B超等檢查排除腎前性及腎後性因素,尿檢提示小管功能損害較重,因而需除外急性間質性腎炎;然而患者無皮疹、發熱等過敏症狀,血、尿嗜酸細胞不高,因此不支持藥物導致的急性間質性腎炎。

　　2.係統性血管炎:患者為老年人,臨床上有多係統損害,包括血液係統、腎髒損害等,腎功能進行性減退,應考慮係統性血管炎;但患者病程中無皮膚紫癜、實驗室檢查血管炎相關抗體ANCA陰性,因而不符合係統性血管炎的診斷。

　　3.溶血尿毒綜合征:患者有服用中藥偏方史,服藥後出現非少尿型急性腎衰,伴貧血進行性加重,外周血紅細胞碎片陽性,高鉀血症,血小板減少,臨床符合溶血尿毒綜合征的表現,有可能是中藥中毒的結果。本例患者病程中無明確的發熱史,無中樞神經係統異常症狀等五聯征,故不考慮血栓性血小板減少性紫癜(TTP)。

　　由於該患者臨床出現溶血、血小板減少和腎功能衰竭綜合征,我們在患者入院1周內及時行經皮腎活檢,腎髒病理特別是電鏡檢查給確診溶血尿毒綜合征提供了進一步的佐證。

　　腎活檢病理 光鏡:30個明顯腫大分葉的腎小球。小球細胞數>200個/球,髒層上皮細胞腫脹,浸潤細胞2～5個/球,袢內皮細胞明顯增殖腫脹,節段袢內皮下區域增寬,較多係膜溶解,係膜區明顯增寬(中-重度),球袢開放欠佳,輕度皺縮狀,囊壁節段增厚、分層及數個球囊外纖維化。PASM-Masson:節段外周袢分層,係膜區嗜銀性減弱。小管-間質輕度病變;間質動脈管壁增厚,個別閉鎖,數處節段透明變性及纖維素樣變性,一處黏液樣內膜水腫及栓塞,葉間動脈內膜增厚、彈力層分層明顯(圖1、圖2)。電鏡:大於80%的毛細血管袢內皮細胞肥大、腫脹,並從基底膜剝離,內皮下疏鬆,見“疏網狀”結構,有的袢見係膜細胞胞漿成分插入,致內皮下間隙增寬明顯。係膜區增寬,結構紊亂,係膜細胞及基質溶解,並見較多係膜細胞增生(圖3)。免疫熒光:腎小球C3+,節段分布,呈顆粒狀沉積於係膜區及血管袢,IgG、IgA、IgM、C4、C1q陰性。

　　圖1 腎小球內皮細胞增生、腫脹,袢腔狹窄(PAS×400)

　　圖2 間質小動脈血栓形成(PAS×400)

　　圖3 毛細血管袢內皮細胞肥大、腫脹,並從基底膜剝離,內皮下疏鬆,見“疏網狀”結構。　

最後診斷溶血尿毒綜合征 (繼發於中藥偏方毒性?)

病例討論

　　溶血尿毒綜合征(HUS)是以微血管病性溶血性貧血、急性腎功能不全和血小板減少為主要特征的臨床綜合征。HUS多見於兒童,成人也可出現。臨床上常將HUS分為典型和非典型HUS。典型HUS又稱流行性HUS,發病前2～14天常有先兆性腹瀉,且多為出血性腹瀉,常與大腸杆菌0157:H7感染相關,所以又稱腹瀉相關性HUS(D+HUS)。非典型HUS不伴有腹瀉,病因多種多樣,可發生在兒童期及成人,無性別差異,約1/3患者起病時合並中樞神經係統症狀如抽搐和昏迷,預後較差。

　　HUS臨床表現包括微血管病性溶血性貧血,血小板減少,大腦、腎髒或其他器官的缺血,外周血紅細胞碎片陽性,血清LDH常升高,血清鉀升高等。

　　HUS光鏡下最特征性的急性病變是腎小球毛細血管袢增厚,內皮細胞腫脹,袢腔狹窄或完全堵塞。毛細血管袢壞死並不常見,其他病變包括係膜區水腫,係膜細胞腫脹,係膜溶解。急性期小動脈病變輕微,病變嚴重時引起血管腔狹窄,內膜組織呈黏液樣改變。電鏡下腎小球毛細血管袢內皮下間隙增寬及內皮細胞腫脹,致使毛細血管壁增厚,袢腔完全堵塞,內皮細胞腫脹伴胞漿內質網增加腫脹,內皮下腔隙淡染,由電子透亮的“蓬鬆”物質組成。

　　成人HUS病因複雜,包括感染、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病、放療等。目前認為越來越多的藥物與HUS相關,包括抗腫瘤藥物、免疫抑製劑、抗生素、H2受體拮抗劑、降脂藥及口服避孕藥、可待因等。當然中藥(特別是偏方)的可能性也要考慮。

　　本例患者臨床上無腸道感染病史,亦無腫瘤、自身免疫性疾病史,但患者有服用中藥偏方病史,服藥後出現納差、惡心、腹脹等前驅症狀,繼之出現貧血加重,血小板減少,外周血紅細胞碎片陽性,少尿,血肌酐升高等HUS的典型表現,因而考慮本例患者HUS的病因可能是中藥,但具體成分不明。

　　藥物引起的HUS的發病機製目前認為有如下二種:一種是藥物的直接毒性作用;另一種是免疫因素。血管內皮細胞損傷是所有藥物相關HUS發病機製的中心環節。

　　中藥引起的HUS目前尚無報道,本例患者服用中藥偏方後引起HUS的機製可能是某種中藥成分直接損傷內皮細胞,通過免疫和非免疫兩條途徑,最終導致微血管栓塞、微血管病性溶血性貧血和血小板減少。

　　迄今為止對HUS的治療尚無統一的治療方案,主要是根據不同的病因分別對待。有明顯尿毒症症狀或急性腎衰患者盡早行CRRT,對於改善HUS患者的症狀有重要作用。CRRT治療除具有血流動力學穩定、容量波動小、溶質清除率高、有利於營養改善及清除細胞因子的優點,從而有效處理危重急性腎功能不全之外,解放軍腎髒病研究所近年來的工作證明,CRRT還具有調節機體的免疫狀態,保護調節內皮細胞的效應。我們對該例患者采用CRRT治療後,尿量逐漸增多,腹水消退,血小板升高至正常水平,Hb回升,外周血紅細胞碎片轉陰,說明CRRT確實能夠改善HUS的臨床症狀和髒器功能,可以作為今後重型HUS治療的一個有效的輔助方法。

　　本例患者治療後臨床症狀改善,血液學指標明顯好轉,但SCr下降不明顯,可能與該患者組織學上內皮細胞、血管病變較重有關。目前認為腎組織學改變是判斷預後的最主要指標,腎小球毛細血管內皮細胞損傷的嚴重性、腎髒血管病變的類型、範圍和程度是決定HUS腎髒預後的主要因素。

小結

　　本例患者特殊之處在於服用不明藥物(中藥偏方)後出現HUS的臨床表現。近年來由於藥物引起的HUS報道越來越多,臨床表現易與原發病混淆,因此在使用藥物的過程中,一旦病人出現進行性貧血、血小板減少、腎功能減退時,應警惕藥物誘發的HUS,以免誤診誤治。