病曆摘要

　　患者男性，18 歲，因“持續蛋白尿20個月”於2002年8月入院。

　　患者於2001年1月出現無症狀蛋白尿，當時測血壓130/90 mmHg，尿常規：尿蛋白(++)，尿蛋白定量2.55g/24h，尿沉渣紅細胞3萬/ml，腎功能正常。給予雷公藤多甙等治療1年，尿蛋白持續存在。入院前門診查24小時尿蛋白3.65 g/d，尿紅細胞陰性。患者自幼肥胖，12歲起血壓偏高；病程中無夜尿增多、肉眼血尿，也無不規則發熱、皮疹、關節痛、腹痛或黑便。無肥胖、糖尿病、高血壓家族史，無長期飲酒史。

入院查體體溫36.2 ℃，脈搏75次/min，呼吸14 次/min，血壓140/90 mmHg，體重98.7 kg，身高182 cm，體質指數(BMI) 29.8 kg/m2。；發育正常但肥胖。全身皮膚、黏膜無黃染，未見皮疹、皮膚瘀點、瘀斑。雙眼瞼無水腫，鞏膜無黃染。頸靜脈無怒張，甲狀腺無腫大。心肺檢查正常。腹平軟，全腹無壓痛、反跳痛，未及異常包塊，肝、脾肋下未及，肝、腎區無叩痛，移動性濁音(-)，未聞及血管雜音。雙下肢無水腫；雙側膝反射正常，病理反射未引出。眼底檢查未見異常。

　　實驗室檢查 尿液檢查：尿蛋白定量3.01 g/24 h(正常值<0.4 g/24 h)，尿蛋白譜：大分子17.2%，中分子76.3%，小分子6.5%，尿C37.44mg/L，尿α2m 2.43 mg/L，尿沉渣紅細胞0.8萬/ml(正常值<1萬/ml)。腎小管功能：尿NAG酶 20.3 U/g.Cr(正常值<16.5 U/g.Cr)，尿RBP 4.94 mg/L(正常值<0.5 mg/L)；禁水13 h 尿滲透壓870 mOsm/ kg・H2O (正常值>800 mOsm/kg.H2O)，尿糖陰性，尿尿酸< 500 mg/24h。腎小球濾過率(Ccr)109 ml/min。

　　血液檢查 Hb 157 g/L，WBC 6.4×109/L，N 0.62，L 0.28，PLT 286×109/L 。白蛋白44.7 g/L，球蛋白21.9 g/L，丙氨酸轉氨酶120 U/L，天冬氨酸轉氨酶46 U/L，尿素氮 4.4 mmol/L，血清肌酐0.77 mg/dl，血尿酸689μmol/L，膽固醇6.8 mmol/L，甘油三酯3.12 mmol/L，HDL-C 1.5 mmol/L；LDL-C 4.38 mmol/L，apoA-1 1.63 g/L，apoB 1.28 g/L，C反應蛋白<3.8 mg/L。糖化血紅蛋白4.3 %，空腹血糖4.0 mmol/L，餐後2 h 血糖6.1 mmol/L，糖耐量試驗：空腹血糖5.1 mmol/L，2h血糖7.1 mmol/L 。空腹：胰島素20.8 mU/L(正常值5～20 mU/L)，C肽 1.15 nmol/L(正常值0.26～1.15 nmol/L)，遊離胰島素17.7 mU/L(正常值5～20 mU/L)。自身抗體及可提取性核抗原(ENA)多肽抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體均陰性。免疫球蛋白及補體，乙肝、丙肝標誌物均陰性。

　　影像學檢查 雙腎B 超：左腎116 mm×51 mm×56 mm；右腎105 mm×48 mm×54 mm，雙腎體積增大，結構正常。心電圖：竇性心律，左心室高電壓。肝膽胰脾B超示脂肪肝。X線胸片檢查未見異常，心影無增大。

　　腎活檢病理結果(圖1，圖2) 光鏡下見1條皮髓組織，共12個腎小球，1個球呈節段硬化性改變。 所有腎小球體積均明顯增大，正切腎小球表麵積在36038～41015 μm2(正常值20561±974μm2)，細胞數120～130 個/球，係膜區輕度增寬，少數係膜區中度增寬，係膜細胞、基質增生，血管袢開放尚好。腎小囊囊壁增厚、節段分層，1個小球囊壁分層明顯。小管-間質病變輕至中度，可見散在小管基膜增厚，部分小管濁腫、肥大，灶性小管萎縮，管腔中可見蛋白管型，間質小灶性細胞浸潤。血管未見異常。免疫熒光檢查：IgM 少量，呈顆粒狀分布於腎小球係膜區及血管袢。

圖1 腎小球體積普遍增大 (PAS,400)

　　圖2 腎小球體積增大伴局灶節段硬化 (PASM,400)　

　　治療及轉歸　根據患者的臨床表現及上述檢查結果，初步診斷為肥胖相關性腎病，即囑患者控製飲食、增加運動，同時給予血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)及炎黃保腎膠囊(大黃酸製劑)。治療5個月後門診隨訪，患者體重下降至90 kg，BMI 27.2 kg/m2，尿蛋白降至1.43 g/24 h，血壓 132/80 mmHg，轉氨酶恢複正常，血脂降至正常範圍，尿酸465 μmol/L。治療1年後門診隨訪患者體重下降至86 kg，BMI 26 kg/ m2，血壓 120/75 mmHg，尿蛋白降至0.62 g/24 h，轉氨酶仍正常，血脂正常。治療2年後門診隨訪，患者體重下降至82 kg，BMI 24.8 kg/m2，血壓 115/61 mmHg，尿蛋白完全轉陰，腎功能正常，尿酸471 μmol/L。患者近2年BMI和尿蛋白變化見表1；血壓、肝功能的變化見表2。

診斷分析

　　患者為18歲男性，具有以下臨床特點： ①自幼體形肥胖，BMI 超過肥胖標準，伴高血壓； ②存在明顯的脂質代謝異常，突出表現為血甘油三酯、LDL 升高； ③空腹及餐後血糖均在正常範圍，糖耐量試驗正常但伴有高胰島素血症； ④血尿酸明顯升高； ⑤有大量蛋白尿，但臨床上卻無明顯水腫及低蛋白血症，尿蛋白譜以中分子為主，不伴鏡下血尿，腎小管功能檢查基本正常； ⑥腎活檢病理提示明顯的腎小球體積增大伴一處節段硬化性改變，免疫熒光檢查免疫複合物沉積很少，僅為IgM；⑦肝髒表現為脂肪肝和肝酶升高。

　　患者臨床表現為肥胖、高血壓、蛋白尿，病理改變突出地表現為腎小球體積增大，僅有一個腎小球伴節段硬化性改變。需考慮以下一些疾病：

1. 糖尿病腎病

　　患者除肥胖外，存在明顯的胰島素抵抗綜合征，但空腹、餐後血糖，糖化血紅蛋白，糖耐量試驗均正常，糖尿病診斷不成立。因此，由糖尿病所致腎小球肥大的可能性亦不存在。

　　2. 高血壓引起的腎髒損害

　　患者血壓偏高多年，雖然尿蛋白在2～3 g/24 h，但尿蛋白譜分析顯示以中分子為主，尤其是反映腎小管間質損傷的指標(尿NAG酶、尿RBP、尿滲量)接近正常。眼底檢查和心電圖改變亦不符合高血壓Ⅲ期的改變。特別是腎活檢病理檢查並未見高血壓所致腎髒損傷的特征性血管病變及腎小球缺血性改變。故不支持高血壓所致腎髒損傷。

　　3. 特發性局灶節段性腎小球硬化

　　特發性局灶節段腎小球硬化(FSGS)的臨床表現為腎病綜合征，常有明顯的水腫、脂質代謝紊亂，對治療反應差，並較快進展到腎功能不全。病理上有局灶性腎小球體積增大，腎小球大小不一，節段病變明顯。本例患者有大量蛋白尿，但無水腫，病理上主要表現為腎小球體積普遍增大，經降低體重等治療後尿蛋白轉陰，預後良好，不支持特發性FSGS的診斷。

　　4. 肥胖相關性腎病

　　患者自幼肥胖，入院時BMI 29.8 kg/m2，有脂質代謝異常、脂肪肝和胰島素抵抗，因此，肥胖症診斷成立。臨床上有大量蛋白尿，但無明顯的水腫，腎功能穩定。病理改變雖然有一處節段硬化性病變，但主要以腎小球體積增大為主。且隨訪資料表明，患者在控製體重，糾正代謝紊亂和胰島素抵抗，及采用ACEI和ARB治療後取得了顯著的療效，2年後患者尿檢蛋白完全轉陰。臨床病理及預後均符合肥胖相關性腎病。

　　最後診斷： 肥胖症 肥胖相關性腎病

病例討論

　　近年來，人們已認識到肥胖可以引起腎髒損害，並命名為肥胖相關性腎(ORG)。但目前對該病的治療效果及遠期預後尚缺乏充分的認識。

　　典型的肥胖相關性腎病臨床表現為腎病性或非腎病性蛋白尿，少數患者合並鏡下血尿，部分患者伴有腎功能不全，可緩慢進展至終末期腎髒病(ESRD)。Kambham 等研究發現，與特發性FSGS患者相比，ORG發病年齡較大，較少進展至ESRD，雖然有大量蛋白尿，但水腫、低蛋白血症發生率較低，血清膽固醇水平、蛋白尿嚴重程度均低於特發性FSGS。

　　肥胖相關性腎病的病理類型主要分為二種：局灶節段性腎小球硬化伴腎小球體積增大(O-FSGS)或僅表現為腎小球體積增大(O-GM)。O-FSGS病理形態常為“經典型”局灶節段硬化。 O-GM病理改變主要是腎小球體積彌漫性增大，無球性或節段性腎小球硬化，少部分患者可出現輕度的臍部病變，其改變與本例患者相似。這二者在臨床表現上無明顯差別。

　　腎小球肥大是本病病理形態學改變的基礎，其發病機製可以歸結為如下幾個方麵：腎髒血流動力學改變(腎髒高濾過、高灌注)、胰島素抵抗、交感神經係統(SNS)激活及腎素血管緊張素係統(RAS)活化。

　　生理研究證實，肥胖患者腎血流量(RPF)及腎小球濾過率(GFR)都升高，分別比對照組增加31%及51% ，導致腎小球濾過分數增高， 且腎血流量增加幅度和體重明顯相關。高胰島素血症增加了腎小球對白蛋白的通透率，高胰島素血症還能增加腎小管對水鈉和尿酸的重吸收，引起高血壓和高尿酸血綜合征。肥胖患者多伴有胰島素抵抗群，臨床上突出表現為遊離脂肪酸增加，高胰島素血症，脂肪代謝異常，內皮細胞功能紊亂，高尿酸血症以及皮質激素水平異常。胰島素能刺激多種細胞因子，如胰島素樣生長因子(IGF-1)和IGF-2，進一步加重了腎小球肥大的發生。

　　ORG腎組織免疫熒光沉積特點為寡免疫複合物，主要為非特異性的IgM 沉積，這也提示免疫因素並未參與ORG的發生，因此血流動力學因素可能在其中起了主要作用，這也解釋了為何ORG患者足突細胞損傷的程度、蛋白尿出現速度、尿蛋白的量及選擇性等均較原發性FSGS 患者輕。當然也有研究者認為ORG患者蛋白尿出現較緩慢，機體能充分代償以平衡蛋白丟失，其低蛋白血症程度相對較輕，嚴重水腫也比較少見。肥胖患者常常伴血生長激素(GH)水平升高，GH 不僅可以導致胰島素抵抗，作為一個促進蛋白質合成的激素，GH 還能促進體內蛋白質合成。另外，有研究者認為免疫性腎髒疾病導致腎病綜合征，其低蛋白血症的發生與某些細胞因子引起肝髒合成功能下降有關。鑒於肥胖患者多有高生長激素血症，在其發病過程中免疫因素占的比重較小，因此ORG患者雖然有較多的蛋白尿，但其低蛋白血症並不明顯。

　　肥胖患者的腎髒幾乎被包膜下的脂肪緊緊包裹，部分脂肪滲入腎竇，理論上，這兩者構成了對腎髒的機械壓力，從而導致腎組織局部缺氧。部分肥胖患者同時合並有睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)， 肥胖相關性SAS患者可出現低氧血症、高碳酸血症及全身靜脈壓升高。即使沒有明顯睡眠呼吸暫停，因睡眠呼吸異常導致缺氧，也可引起腎小球毛細血管血流動力學障礙。缺氧是誘導促紅細胞生成素(EPO) 和血管內皮細胞生長因子(VEGF)產生增加的重要因素，VEGF 的分泌增多亦可增加腎小球通透性，導致和加重蛋白尿。此外，EPO 增加引起血紅蛋白升高則加重了血液黏滯度從而進一步加重了缺氧。

　　基於上述ORG發病機製，肥胖相關性腎病的治療應該把握兩個基本點：(1)控製代謝紊亂；(2)糾正腎髒局部存在的血流動力學異常。治療的關鍵在於控製肥胖，減輕體重，糾正代謝紊亂。方案包括飲食控製(低熱量飲食)，適量運動(間歇運動)及培養良好的生活方式。本例患者治療後體重下降明顯，BMI 恢複至正常水平，與此同時，尿蛋白也逐漸下降至完全正常。本例患者取得如此良好的療效還與采取逆轉胰島素抵抗的措施有關，解放軍腎髒病研究所通過一係列體內和體外研究，在充分證實大黃酸減少蛋白尿、減輕腎組織損傷、延緩糖尿病腎病進展的基礎上，進一步證實了大黃酸具有逆轉胰島素抵抗，調節細胞糖代謝異常，拮抗TGF-β，保護內皮細胞功能等作用。正是基於上述研究，本例患者在診斷明確後輔用大黃酸治療，療效令人滿意。

　　ACEI和ARB 已被證實可以降低腎小球濾過壓，減輕高濾過，改善胰島素抵抗而不影響脂質代謝，並能對心髒、腎髒等器官提供保護作用。Praga 等給予ORG患者為期一年的低熱能飲食，結果患者體重下降了12% ，尿蛋白減少超過80% ，而另一組用卡托普利的ORG患者，治療終點尿蛋白下降大於70% ，但作者認為體重增加可能會抵消ACEI 的治療效果。本例患者在診斷明確之後，在飲食控製的同時接受ACEI、ARB 和中藥大黃酸製劑，隨訪2年，體重明顯減輕，肝功能及血脂正常，血壓下降至正常，尿蛋白完全轉陰，再次證實了其發病環節中非免疫因素所占的主導地位。

小 結

　　本例病人的診斷及治療隨訪經過表明，肥胖相關性腎病早期明確診斷後，采用正確的治療方法(包括控製體重、應用大黃酸糾正代謝紊亂、ACEI和ARB糾正腎髒局部的血流動力異常)，以腎小球肥大改變為主的患者，臨床可獲得完全緩解。該病人治療緩解的過程也再次印證了肥胖、胰島素抵抗、腎素-血管緊張素係統活化在肥胖相關性腎病發病過程中的關鍵作用。目前我國人群肥胖的發病率正在增加，對肥胖相關性腎髒病的認識亟待提高，切勿將所有呈現蛋白尿的患者均診斷為免疫性腎炎，導致誤診誤治