病曆摘要
患者女性，36歲，因“雙下肢脹痛、針刺感、麻木感5年，排尿困難1年餘，尿檢異常9個月”於2004年3月11日入院。
患者於1999年初出現雙膝至雙足關節陣發性脹痛、針刺感和麻木感，溫、痛覺減退，但下肢無乏力，應用維生素B等營養神經藥物治療無效，症狀日漸加重。2000年肌電圖檢查正常，四肢肌張力正常，腦脊液正常。2002年出現雙手及肘關節脹痛、針刺感，查自身抗體及抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)陰性；11月雙下肢出現散在的鬆馳性透明水皰10餘個，直徑1～5 cm，無紅腫熱痛，予抗病毒治療十餘天，無好轉。查血IgG、IgE偏高，3～4個月後水皰消失，留有色素沉著斑。2003年初出現排尿困難，6月起出現長時間行走後雙下肢乏力，但舉臂、爬樓無困難，尿檢示尿蛋白(+)。10月查肌電圖提示周圍神經病變，尿蛋白增加為(++)～(+++)，腎功能正常。2004年1月查尿蛋白定量為2.13 g/d。2月入住某市腦科醫院，查上肢腱反射(+)，下肢腱反射(±)，雙側膝關節以下痛覺減退。血白蛋白27.7 g/L，尿蛋白++，腦脊液蛋白升高(2 g/L)，葡萄糖正常（3.8 mmol/L），白細胞3個/mm3。肌電圖示周圍神經神經源性損傷，誘發電位示雙側脛後神經及皮層感覺傳導通路功能障礙，診斷為慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病。予甲潑尼龍靜滴160 mg/日連續14天、120 mg/日4天、80 mg/日3天、40 mg/日2天，同時予靜脈注射丙種球蛋白(15支，共75 g)，經一係列治療後，病人病情無好轉，3月11日轉來我院。患者病程中無體位性低血壓、肉眼血尿、少尿、夜尿及腎功能減退，無不規則發熱、關節痛及雷諾現象，無腹痛及黑便。近2年體重下降約5 kg。
入院查體 體溫36.5℃、脈搏110次/分、呼吸20次/分、血壓100 /65 mmHg、體質指數BMI 16.8 kg/m2，發育正常，體形瘦小，神誌清楚，步入病房。全身皮膚、黏膜無黃染。淺表淋巴結未觸及，無巨舌。心肺檢查陰性。肝、脾肋下未及，雙下肢無水腫，可見散在分布的直徑1～5 cm的褐色色素沉著斑，四肢關節無畸形，雙側膝關節以下痛覺、溫度覺減退，上肢腱反射正常，下肢腱反射減弱，雙側膝反射未引出，小腿肌肉輕度萎縮，四肢肌力5級-，病理反射陰性。
實驗室檢查
尿液檢查：24h尿蛋白定量1.41g，尿蛋白譜：高分子38.2%，中分子61.2%，小分子0.6%；尿紅細胞0.8萬/ml（正常<1萬/ml），尿C3 2 mg/L，尿&ALpha;2m 3.17 mg/L，腎小管功能：NAG酶35.8 U/g・Cr（正常<16.5 U/g・Cr），尿視黃醇結合蛋白（RBP） 0.2 mg/L（正常<0.5 mg/L），禁水13小時尿滲量831 Osmmol/kg・H2O（正常>800 Osmmol/kg.H2O），尿酸化功能正常，24h尿氨基酸定量123 mg（正常<360 mg）。尿遊離κ輕鏈196 mg/L（正常<35 mg/L），尿遊離λ輕鏈50 mg/L（正常<50 mg/L）。
血常規及生化檢查：Hb 118 g/L，白細胞7.2×109/L，白蛋白26.5 g/L，球蛋白29.1 g/L，尿素氮12.24 mg/dl，血肌酐0.55 mg/dl，尿酸278 μmol/L，血鈣2.08 mmol/L，血膽固醇6.5 mmol/L，甘油三酯、空腹血糖正常。乙肝病毒標誌物：HBsAb（+），餘均（-）。肝功能正常。
免疫學檢查：血IgG 17.7 g/L(7～16 g/L)， IgA 0.88 g/L(0.7～4 g/L)， IgM 1.94 g/L(0.4～3.01 g/L)，補體C3 0.593 g/L(0.79～1.8 g/L)，C4 0.124 g/L(0.1～0.4 g/L)，抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體、抗內皮細胞抗體(AECA)、 ANCA，抗中性粒細胞髓過氧化物抗體(MPO-ANCA)、抗中性粒細胞蛋白酶3抗體(PR3-ANCA)、ENA多肽抗體譜，抗心磷脂抗體譜均為(-)， C反應蛋白小於1 mg/L。血遊離κ輕鏈23.4 g/L(7.4～15.3 g/L),血遊離λ輕鏈2.71 g/L(3.3～6.97 g/L)。
腦脊液常規及生化檢查：蛋白1.5 g/L(0.15～0.45 g/L)，白細胞0/μL，葡萄糖3.6 mmol/L(2.5～4.4 mmol/L)，氯118 mmol/L(120～130 mmol/L)。
影像學檢查：雙腎B超(左腎/右腎)：92 mm×38 mm×43 mm /89 mm×48 mm×42 mm，皮髓界限清楚。肝膽B超未見異常。心電圖：竇性心動過速，心髒彩超：輕度二尖瓣反流。X線胸片檢查未見異常。顱腦核磁共振（MRI）掃描雙側大、小腦半球、腦幹腦實質未見異常信號。
診斷分析
患者為36歲女性，以周圍神經病變、蛋白尿為主要症狀，呈進行性加重。病情特點：①5年前以雙下肢感覺障礙起病，病情進展緩慢；②1年前出現排尿困難，雙下肢乏力；③腦脊液檢查示蛋白升高，細胞數正常，肌電圖示周圍神經神經源性損傷；④大劑量激素治療後神經係統症狀改善不顯著；⑤尿檢異常1年餘，以蛋白尿為主，無血尿及腎功能異常，血壓正常。
患者臨床表現為周圍神經病變和蛋白尿，需考慮以下一些疾病：
1.慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經根神經病：
青年女性，以感覺異常起病，慢性化進程，並發展至雙側膝關節以下痛覺減退。雙下肢肌肉(小腿)輕度萎縮，腦脊液示蛋白細胞分離，肌電圖提示雙下肢神經性損傷。從神經係統疾病角度可考慮慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經根神經病的可能性。但患者無明確神經係統定位體征，頭顱MRI也未見異常，特別是伴有持續性蛋白尿和低蛋白血症難以解釋。因此必需考慮到一些全身性的疾病，如澱粉樣變性。
2.膠原血管性疾病
青年女性，表現為多係統損害，以周圍神經病變和腎髒損害為主，血清球蛋白IgG偏高，補體C3 偏低，需考慮疾病如係統性紅斑狼瘡、血管炎等，但患者所有自身抗體均陰性，無皮疹及關節損害，膠原血管性疾病診斷依據不足。
圖1 腎髒活檢：腎小球係膜區存在少細胞、均質淡染物質（PAS 400×）
圖2 腎小球剛果紅染色陽性（左），高錳酸鉀處理後仍呈陽性（右）（400×）
圖3a 腎小球（左）和腎小管基膜（右）κ鏈染色陽性（400×）
圖3b 腎小球（左）和腎小管基膜（右）λ鏈染色陽性（400×）
圖4 腸黏膜活檢：腸黏膜血管壁剛果紅染色陽性（200×）
圖5 腓神經活檢：腓神經剛果紅染色陽性（200×）
因患者存在持續性蛋白尿，我們進行了腎穿刺活檢。光鏡下可見腎組織腎小球係膜區存在均質淡染少細胞性物質（圖1），節段動脈壁也可見類似物質。剛果紅染色均為陽性（圖2a），高錳酸鉀處理後仍呈陽性（圖2b）；腎小球和腎小管基膜κ、λ鏈染色陽性(圖3a，3b)，A蛋白染色（-）。同時行腸黏膜活檢示腸黏膜血管壁剛果紅染色陽性(圖4)，皮膚活檢真皮小動脈壁剛果紅染色陽性。骨髓活檢示：漿細胞輕度增生及小血管壁剛果紅染色陽性。血及尿遊離κ鏈輕度增加，遊離λ鏈下降。骨髓中漿細胞比例為2.5%～3.5%，為成熟型，無幼稚漿細胞，故可排除多發性骨髓瘤，診斷為係統性澱粉樣變性。但患者長期存在周圍神經病變，外院曾經診斷為慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經根神經病，那麼，神經病變是否也可以用澱粉樣變性解釋呢? 為此，行腓神經活檢，病理檢查顯示：腓神經剛果紅、甲基紫染色示澱粉反應陽性(圖5)，軸索染色粗細不等，澱粉沉積區軸索消失，髓鞘染色未見明顯脫髓鞘現象，顱腦MRI掃描也未見異常，可排除脫髓鞘性多發性神經根神經病變，符合澱粉樣變性周圍神經病。
最後診斷：係統性澱粉樣變性(AL型)，累及皮膚、神經、腎髒、直腸、骨髓
討論
澱粉樣變性（amyloidosis）是一組由蛋白質形成的異常纖維結構沉積於細胞之間，造成組織器官結構與功能改變而引起相應臨床表現的疾病。1854年，Virchow首次提出澱粉樣變性，1971年，Glenner發現其與免疫球蛋白變性沉積有關。澱粉樣變性的發病率並不低，在歐洲腎活檢中約2.5%～3.8%病理提示澱粉樣變性。解放軍腎髒病研究所10002例腎活檢中，腎髒澱粉樣病變僅占總數的0.44%。澱粉樣物質的前體為可溶性蛋白，與澱粉樣P物質（SAP）和肝素硫酸粘多糖（GAG）結合後，形成含β片層結構的澱粉樣物質，沉積於組織中。由於其前體蛋白結構和功能不同，有20種以上的不同類型的澱粉樣前體物質可引起澱粉樣變性，臨床最常見有4種：(1)係統性澱粉樣變性(AL型)；(2)澱粉樣A蛋白澱粉樣變性(AA型，與慢性感染有關)；(3)家族性澱粉樣變性（ATTR，與遺傳有關）；(4)β2微球蛋白澱粉樣變性，通常導致與透析相關的腕管綜合征。
AL型澱粉樣變性常累及大腦以外的髒器，包括腎、肝、心髒、脾，血管，胃腸道，神經等。其臨床表現與澱粉樣物質的沉積範圍、程度及部位有關，容易漏診和誤診。Kyle等報告了474例AL型澱粉樣變性患者，起病初多數患者僅表現為疲乏（62%）、體重下降（52%）等不典型症狀，體檢約3%～24%患者有巨舌或肝脾淋巴結腫大，實驗室檢查73%患者僅有尿輕鏈增加（以λ鏈為主），55%患者有蛋白尿。 而在另一組182例無多發性骨髓瘤的AL型澱粉樣變性病人中，37%有腎病綜合征，23%有充血性心力衰竭，21%有腕管綜合征，20%有周圍神經病變，體位性低血壓占16%。因此，AL型澱粉樣變性臨床表現多樣，尤其是神經病變發生率並不低，主要表現為痛覺異常，後期出現運動障礙，如侵犯植物神經係統，可出現體位性低血壓、無汗、胃腸和膀胱功能障礙。本例患者主要表現為溫痛覺感覺異常，隨後出現排尿困難，因此其周圍神經與植物神經均受到損害。
確診澱粉樣變性必須依靠組織活檢，可根據受累器官情況有選擇地行組織活檢。活檢陽性率超過90%以上的組織依次為心髒、肝髒、腎髒和皮膚，其他有診斷意義的活檢部位是腸道黏膜、腹壁脂肪、腕管和外周神經，而骨髓活檢陽性率較低，僅為56%。澱粉樣物質在剛果紅染色下呈磚紅色，這是最常用的鑒別澱粉樣物質的手段；偏光顯微鏡下呈蘋果綠並有雙折光現象；電鏡下可見緊密交織的無定形、玻璃樣透明蛋白的纖維組合，X線衍射具有β片層結構。在組織活檢懷疑澱粉樣變性時，必須行剛果紅染色，如剛果紅染色陽性，可確定為澱粉樣變性，進一步作高錳酸鉀處理，如高錳酸鉀處理後仍陽性，則提示AL型澱粉樣變性；如高錳酸鉀處理後轉為陰性，則提示AA型澱粉樣變性。有條件時，可采用免疫組化方法行A蛋白和輕鏈染色，進一步對澱粉樣物質進行分型。
腎髒是AL型澱粉樣變性最易侵犯的器官之一，常表現為蛋白尿，其次為血清肌酐升高和腎病綜合征。AL型澱粉樣變性腎活檢的陽性率為94%，如懷疑澱粉樣變性應盡快行腎活檢明確診斷。本例患者多種組織(腎、皮膚、直腸、骨髓、神經)剛果紅染色陽性，高錳酸鉀抵抗，腎組織κ、λ鏈染色均(+)，A蛋白（-），故確診為係統性澱粉樣變性(AL型)。
AL型澱粉樣變性預後差，平均生存期為12個月。合並骨髓瘤的AL型澱粉樣變性病人中位生存期隻有5個月，而出現充血性心力衰竭的患者僅為4個月。常見死亡原因包括：心律失常、難治性低血壓、多器官衰竭和胃腸道出血。一組810例原發性AL型澱粉樣變性病人，1年死亡率51%，生存10年以上者占5%，其中63%的患者死於心髒疾病。
澱粉樣變性的治療原則包括以下幾點：（1）減少引起澱粉樣物前體蛋白的合成；（2）抑製澱粉樣纖維的合成；（3）抑製澱粉樣物質在細胞外沉積；（4）促進已形成的沉積物溶解。傳統的馬法蘭+強的鬆方案(MP)其經驗來自治療造血係統澱粉樣變性，治療澱粉樣變性效果不佳，僅約20%的患者有效，並常引起骨髓異常增生或白血病，並帶來感染等嚴重副作用。但目前臨床上常簡單地應用此方法治療所有澱粉樣變性，顯然不夠合理。需要指出的是，澱粉樣變性並不是真正的腫瘤，骨髓漿細胞數和血輕鏈含量往往不隨病程延長而增加，因此沿用治療骨髓瘤的化療方案治療AL型澱粉樣變性並不完全合適。近來有人已在嚐試一些新的治療方法來延長患者生命。AL型澱粉樣變性一旦治療有效，則生存期大大延長。文獻報告1例AL型澱粉樣變性患者，經化療、透析及腎移植後生存21年。近年來，國外開展的幹細胞移植治療AL型澱粉樣變性的研究中，病人生存期大大延長，中位生存期已達4.6年，其療效明顯優於傳統的MP方案。本例病人血清免疫球蛋白和遊離κ輕鏈明顯升高，考慮到葡萄球菌A蛋白吸附柱免疫吸附可特異性吸附免疫球蛋白IgG的FC段，因此，我們首次嚐試用免疫吸附法來治療本例患者。經2次免疫吸附後，本例患者的血清球蛋白已由29.1 g/L下降至18.6 g/L，血清IgG由17.7 g/L降至8.52 g/L，血遊離κ輕鏈由23.4g/L降至正常（11.9g/L）。與此同時，我們應用了對B細胞相對敏感的免疫抑製劑來氟米特（愛諾華），以抑製異常輕鏈的產生，其長期療效如何尚有待進一步臨床觀察。
小結
澱粉樣變性並非罕見病，但我們在臨床診療中檢出率很低，與國際上相比差別很大，可能我們漏診了不少病例，原因是：①對本病不夠熟悉，容易漏診。②臨診時，隻注意某一突出的症候，而忽略了整體。本例病人以神經病變為主要表現，長期隻被考慮為神經係統問題。如果及早想到腎髒表現，就會聯想到本病，也可能早日確診。③對澱粉樣變性的實驗診斷相對地不重視，國內這方麵的研究也比較薄弱，缺乏實驗診斷的支持，因此容易導致誤診。
