埃裏克・G ・尼爾森和奧爾頓・B・法裏斯 美國範德比爾特大學醫院和馬薩諸塞州總醫院等
病曆報告
安娜・格雷卡醫師(腎髒科) ：一位61歲的婦女因腹痛、體重減輕和血清肌酐水平升高入住本院。她的身體一直不錯，直到2個月前出現上腹燒灼痛，伴惡心、嘔吐、疲乏和食欲減退，體重減輕了10 kg。腹痛呈持續性，放射到咽喉部，進食時加重。嘔吐物為綠色，無血液。最初嘔吐發生在進食後，後來每天早晨嘔吐1次。住院前10天，她每天都有寒戰、便秘、輕度頭痛和入睡困難。住院前2天，她的上腹痛加重。她到本院急診部就診。
病人沒有排尿困難、血尿、尿量減少和意識錯亂。她患高血壓已大約1年，有焦慮和抑鬱症史，並且因患子宮肌瘤接受了子宮切除術。住院前8個月，她的24小時尿液分析顯示：總尿量為0.85升，白蛋白水平3.6 mg/L（參考範圍為0～15 mg/L）。3～8個月前，病人在另一個國家的醫院門診做的其他實驗室檢查結果見表1。病人出生在摩洛哥，現在與家人一起生活在美國，但經常回祖國摩洛哥探親。她不吸煙，不飲酒，不用草藥或違禁藥。她的父親有心髒病。她使用的藥物包括普萘洛爾、帕羅西汀、溴西泮（bromazepam，原文為bronazepam，可能有誤）和米安色林。她沒有已知的藥物過敏史。
體檢時，她的麵色蒼白，看似倦怠，體溫35.8℃，血壓118/74 mmHg，脈率74次/分，呼吸20次/分，呼吸周圍空氣時的氧飽和度是95%。腹軟，上腹部和恥骨上區深觸診有輕度壓痛，腸鳴音正常，無腹脹或腹部(血管)雜音。肢端脈搏正常。直腸指診和其他體檢結果正常。大便中無血。全血細胞計數、血清葡萄糖、總蛋白、白蛋白、球蛋白、肌鈣蛋白Ⅰ、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、鐵、鐵結合力、維生素B12、葉酸鹽和免疫球蛋白水平正常，肝功能檢測和血清蛋白電泳結果正常。沒有發現本―周蛋白。抗核抗體和雙鏈DNA抗體陰性。補體（C3和C4）水平正常。其他檢測結果見表1和表2。X線胸片正常，無膈下遊離氣體。心電圖正常。未用造影劑的腹部和骨盆計算機體層攝影（CT）掃描顯示直腸壁不規則，其他正常。上達18 cm處的床旁硬式直腸鏡檢查結果正常。醫師給患者靜脈輸注1 L晶體液。
第2天，針對古德帕斯丘(Goodpasture)抗原（Ⅳ型膠原α3鏈NC1功能域）的抗體，抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA），包括抗蛋白酶3抗體（與c-ANCA有關）和抗髓過氧化物酶抗體（與p-ANCA有關），檢測結果均陰性。其他實驗室檢查結果見表1和表2。
次日，骨骼的放射學檢查顯示沒有溶骨性和腫瘤樣病變。腎動脈的超聲圖像，以及在血管實驗室進行的腸係膜上動脈近端和腹腔動脈檢查沒有發現狹窄。右腎長度為9.3 cm，左腎長度為10.0 cm。血細胞比容是19.3%，血紅蛋白水平是6.2 g/dl。血清紅細胞生成素水平是11.4 mIU/ml(血細胞比容和血紅蛋白正常者的參考範圍是4.1～19.5 mIU/ml)，觸珠蛋白和促甲狀腺素水平正常。冷沉澱比容和丙型肝炎病毒抗體檢測陰性。幽門螺杆菌的免疫（狀態）比（immune ratio）為1.99(>1.09與感染有關)。醫師給患者輸了1個單位的紅細胞，血細胞比容升至22.2%。她接受了維生素D2、阿法依泊汀、克拉黴素、阿莫西林、奧美拉唑、碳酸氫鈉和硫酸鎂治療，並且接受靜脈輸液。在後來的3天中，患者的腹痛稍減輕，雙下肢出現極輕微水腫。
住院第6天，醫師獲取了患者腹部皮下脂肪的活檢標本。剛果紅染色後的病理檢查沒有發現澱粉樣蛋白的證據。住院第8天，患者左眼出現燒灼痛，內側鞏膜有紅斑，分泌物清亮。
醫師進行了一次診斷性操作。
鑒別診斷
埃裏克・G・尼爾森醫師：這位61歲的婦女定期到摩洛哥旅行。她的健康狀況看似一直很好，直到住院前1年出現高血壓。她在住院前不久出現疲乏、寒戰、無意中體重減輕以及上腹痛伴惡心和嘔吐。患者除了有腹部壓痛和住院8天後左眼出現炎症外，體檢結果大部分正常。入院時的數項實驗室檢查需要深入探討。
該病例的重要特征
病人的血清肌酐水平在1年前正常，住院時為10 mg/dl(884 μmol/L)，右腎稍小，左腎大小在正常低限。病人沒有意識錯亂或顯著的尿量減少，因此，她的腎衰似乎為亞急性，也許是在前幾周內加重的。尿液分析顯示輕度蛋白尿，有少量紅細胞和白細胞。她有正常血糖性糖尿，提示有晚期腎衰的近端腎小管缺陷，也許是部分性範科尼綜合征( 先天性全血細胞減少綜合征)。尿的κ：λ遊離輕鏈比值正常――血漿遊離輕鏈水平升高符合腎衰1。尿鈉排泄分數升高，但它在有腎衰和沒有明確少尿的患者中的意義不詳。
此例病人有幾個關鍵性改變。
腎衰和眼部炎症
雖然患者病史的某些方麵有可能提示雙克隆輕鏈沉積病，但血清遊離輕鏈水平僅輕度升高，這種改變很可能是腎衰的結果，而不是腎衰的原因。心房黏液瘤可產生慢性全身性疾病的外在表現，腫瘤栓子可移行到視網膜、腸係膜和腎血管，我希望得到外周（組織）栓塞的證據。
眼部炎症
數種眼部炎症可以在病人的床旁加以識別。累及極淺表鞏膜血管的鞏膜外層炎，表現為無症狀紅眼。中層鞏膜炎是一種小血管炎，可產生疼痛、鞏膜前部炎症和流淚5。中層鞏膜炎的鑒別診斷有限，該病主要見於類風濕關節炎病例，盡管它也可見於韋格納肉芽腫病、紅斑狼瘡、複發性多軟骨炎和結節性多動脈炎的病例。前葡萄膜炎是眼前房的炎症，累及範圍包括虹膜、睫狀體和位於視網膜與鞏膜之間的血管脈絡膜層的幾種組合。除疼痛外，患者還有視力障礙或畏光。葡萄膜炎經常是雙側的，但並非總是如此。葡萄膜炎的鑒別診斷目錄很長，但與該病例有關的診斷包括貝赫切特綜合征、結節病、幹燥綜合征、反應性關節炎、細菌或病毒感染以及TINU綜合征。在沒有眼科醫師檢查結果的情況下，我們不知道此例病人患有哪種類型的眼部炎症，因此，仍需繼續進行鑒別診斷。
血管炎
普通的血管炎類型有三種：大血管病（慢性肉芽腫性動脈炎）、中型血管病（壞死性透壁動脈炎）和小血管病（壞死性血管炎，有或無ANCA）6,7。在大血管性血管炎病中，高安動脈炎（Takayasu’s arteritis，多發性大動脈炎）通常發生在比此例病人更年輕的病人中。此例病人的年齡和血沉增快符合巨細胞動脈炎。然而，此例病人的腎衰和腹痛程度在巨細胞動脈炎患者中不常見，典型的巨細胞動脈炎累及顱部動脈，而累及顱外動脈的程度較輕8。巨細胞動脈炎病人的眼部檢查所見，通常是視網膜血管病引起的，而不是鞏膜或葡萄膜疾病引起的。
結節性多動脈炎
如果該病例的眼部炎症是中層鞏膜炎，則鞏膜炎和腎衰最可能的原因是結節性多動脈炎 ―― 一種中型血管的血管炎。結節性多動脈炎的高發年齡為60～70歲，此例病人61歲。10%～20%的結節性多動脈炎成年患者有乙型肝炎病毒感染史12。雖然這種感染在北美的總發病率不斷下降，但大約1.5%的摩洛哥人口感染了乙型肝炎病毒7,12,13。結節性多動脈炎患者的受累動脈發生內膜增生伴透壁炎症，管腔變窄或閉合，導致動脈瘤形成、血栓形成、缺血和遠端組織梗死6。在腎髒中，這可導致缺血和纖維化，
伴中度蛋白尿和血尿，並可導致腎衰。30%以上的結節性多動脈炎病人有嚴重的腹部問題，部分問題的後果很嚴重14。此例病人沒有肺部受累，但有體重減輕、腎髒病變、腹痛和ANCA檢測結果陰性，符合結節性多動脈炎。
腎小管間質性腎炎伴葡萄膜炎（TINU）綜合征
最後，如果該患者有前葡萄膜炎而沒有中層鞏膜炎，則最可能的診斷是TINU綜合征（表3）。
如果這例病人的眼部炎症是中層鞏膜炎，我支持結節性多動脈炎的診斷，但如果是葡萄膜炎，我支持TINU綜合征的診斷。前麵提到的診斷性操作大概是腎活檢。
臨床診斷
腎小管間質性腎炎伴葡萄膜炎（TINU）綜合征。
埃裏克・G・尼爾森 醫師的診斷
結節性多動脈炎或腎小管間質性腎炎伴葡萄膜炎（TINU）綜合征。
病理診斷
奧爾頓・B・法裏斯醫師：診斷性操作是腎髒中心活組織檢查。兩個核心組織塊中共含有5個正常腎小球。有1個存在淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和漿細胞浸潤的間質區（圖1A）。炎症細胞在局部破壞了腎小管基底膜，在高碘酸-希夫染色下看得最清楚（圖1B）。間質纖維化、炎症和腎小管萎縮累及60%的活檢標本，在三色染色下看得最清楚（圖1C）。有輕度腎小管損傷，腎小管上皮細胞減少。存在幾條沒有顯示血管炎的小動脈。免疫熒光和電子顯微鏡檢查顯示腎小球和腎小管基底膜無沉積物。
在TINU［又稱多布林（Dobrin）綜合征］病例中，腎髒通常顯示單個核細胞的混合炎性浸潤，包括淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞（圖3），可能有嗜酸性粒細胞和中性粒細胞。免疫熒光（染色）通常陰性，盡管約14%病例的免疫球蛋白染色陽性，包括有腎小球和腎小管著色的報告。有人發現，大約13%的病例有非幹酪性肉芽腫。曾有關於骨髓、淋巴結和肝髒肉芽腫的報告24-26。雖然這例病人的病理學特征不特異，但符合急性和慢性TINU綜合征。
有些研究顯示存在T細胞介導的抗腎小管上皮細胞和視網膜抗原的反應，提示其發病機製是自身免疫反應15,21,23,27。多數病例同時存在CD4+T細胞和CD8+T細胞，以CD4+T細胞為主15,24,26。有人在循環中檢測到抗腎皮質腎小管上皮細胞胞漿的抗體28。這點被認為是與幹燥綜合征的重疊之處24。在人報告過同卵雙胎和單體型相同的兄弟姐妹中的TINU綜合征病例24。還有人在部分病例中發現了與EB病毒、帶狀皰疹病毒、支原體、衣原體和克雷伯菌屬的相關性15。
格雷卡醫師：活檢後進行了眼科會診，奧德麗・阿韋羅醫師在檢查中發現了前葡萄膜炎，左眼比右眼嚴重。眼科醫師開具了外用潑尼鬆龍處方，治療患者的眼部炎症，並且每天給患者靜脈輸1次甲潑尼龍，共3天。病人的肌酐水平開始下降，並開始口服大劑量潑尼鬆［1 mg/（kg・d）］，她在住院後第12天出院。在她初次就診後大約60天，我們開始減少其皮質類固醇的用量。遺憾的是，她的肌酐水平一度穩定在大約4 mg/dl(354 μmol/L)的水平，然後開始上升，在1個月內達到5.2 mg/dl(460 μmol/L)。病人報告有疲乏、腹痛、左眼輕度發紅和疼痛，與初次就診時相似。我們決定再做一次腎活檢，以除外第一次活檢時取樣有誤的可能性，以及出現新的急性炎症的可能性。
法裏斯醫師：隨訪性活檢獲取的中心活組織檢查標本中有5個腎小球，其中包括1個硬化的腎小球，活檢顯示慢性活動性腎小管間質性腎炎（圖2）。免疫熒光和電子顯微鏡檢查對診斷沒有提供更多幫助。纖維化加重，大約累及80%的間質。
格雷卡醫師：此時，我給病人使用原量口服皮質類固醇治療［潑尼鬆1 mg/（kg・d）］，並且加用嗎替麥考酚酯，解決她可能存在的類固醇耐藥。用麥考酚酯治療腎小管間質性腎炎，尚未在隨機、有對照的試驗中接受充分的研究。在1項病例研究中29，8例急性間質性腎炎病人中的6例成功地接受了嗎替麥考酚酯治療。采用此治療方案後，即使將皮質類固醇的劑量減至低於0.25 mg/（kg・d）的維持量，她的肌酐水平仍降至3.4 mg/dl(301 μmol/L)。現在，距離確診已將近17個月，嗎替麥考酚酯已通過逐漸減量停藥，肌酐水平保持穩定，為3 mg/dl(265 μmol/L)，病人正在接受最終可能進行腎移植的評估。
解剖學診斷
急性和慢性腎小管間質性腎炎伴葡萄膜炎（TINU綜合征或多布林綜合征）。
（N Engl J Med 2009; 361:179-87. July 9, 2009） （蔣鴻鑫 譯）
（欲了解全文內容，請詳見《中國醫學論壇報》2009年35卷26期。）
