病史簡介

　　患者男, 32歲，因“貧血18年，反複醬油色尿8年，少尿伴肌酐升高1月”入院。　

　　患者18年前出現頭暈乏力、皮膚淤斑，於當地醫院診斷為再生障礙性貧血（AA），接受十一酸睾酮及輸血治療後好轉。8年前無明顯誘因於夜間及清晨出現醬油色尿，查尿隱血陽性，當地醫院診斷為AA－陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）綜合征。此後長期口服小劑量潑尼鬆及十一酸睾酮，血紅蛋白（Hb）波動於8～9 g/dl，偶有醬油色尿。1.5年前頭暈乏力加重，行PNH流式細胞術檢測：CD55^－紅細胞10.5%，CD59^－紅細胞48.2%， CD55^－白細胞33.5%，CD59^－白細胞61.9%（正常為＜5%），診斷同前，加用環孢素A（200 mg/d）。1個月前因右大腿癤腫接受藥物治療，2天後出現惡心、嘔吐，查白細胞（WBC）6.7×10⁹/L，Hb 6.3 g/dl，血小板（Plt）90×10⁹/L，隨後尿量減少、血肌酐（Scr）升高（5.12 mg/dl）。接受血透11次，貧血漸加重，伴WBC、Plt減少，尿量250 ml/d。我院門診查腎髒B超（左/右）149 mm /147 mm，Hb 4.2 g/dl，WBC 2.6×10⁹/L，Plt 54×10⁹/L，Scr 8.9 mg/dl，膽紅素和乳酸脫氫酶（LDH）升高，伴發熱（最高38.4℃）、血壓升高（最高 151/84 mmHg），予連續性靜脈－靜脈血液濾過（CVVH） 1次，收入我院。　

診療經過　

　　■相關檢查　

　　體格檢查 體溫38℃，血壓150/90 mmHg，脈搏130 次/分。急性麵容，重度貧血貌。皮膚鞏膜黃染，雙下肺可聞及少量濕音。　

　　尿液檢查 紅細胞 0.8萬/ml，白細胞 0～2個/HP，尿隱血（3＋），半胱氨酸蛋白酶抑製劑（cystatin）C 2.29 mg/L，C3 2.4 mg/L,尿視黃醛結合蛋白（RBP）16.51 mg/L，α2-巨球蛋白2.5 mg/L，尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）145.2 U/（g・Cr），尿蛋白0.07 g/24h（尿量200～800 ml），白介素（IL）-18 59.19 μg/L，腎損傷分子（KIM）-1 2.39 μg/L。濾過鈉排泄分數（FeNa%）7.162，腎衰指數10.1。尿含鐵血黃素（－）。　

　　血液檢查 WBC 2.2×10⁹/L，Plt 53×10⁹/L，網織紅細胞8.9%，Hb 3.4 g/dl，平均紅細胞體積（MCV）、平均紅細胞血紅蛋白量（MCH）升高，平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）降低。尿素氮、尿酸、膽紅素、肝酶、Scr及LDH升高。凝血酶時間（TT）11.7 s，纖維蛋白（Fib）434 mg/dl。血清結合珠蛋白降低。中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）積分0分，紅細胞碎片>10 枚/全片。　

　　血氣分析 pH 7.628，二氧化碳分壓和氧分壓分別為 25.4 mmHg和126 mmHg，血氧飽和度99%，HCO_³- 26.6 mmol/L，堿剩餘 6 mmol/L。　

　　免疫學檢查 多種自身抗體及補體正常。免疫球蛋白（Ig）G 7.43 g/L，IgA 0.95 g/L，IgM 1.27 g/L，IgE＜20 IU/ml。C反應蛋白（CRP） 147.0 mg/L。淋巴細胞亞群：CD4^＋486個/μl，CD8^＋326個/μl，CD3^＋899個/μl，CD20＋ 280 個/μl，調節性T淋巴細胞26 個/μl。　

　　病原學檢查 巨細胞病毒抗體IgG（+）、IgM（-）。查大便發現真菌。　

　　輔助檢查 腎髒超聲：左/右為149 mm×60 mm×71 mm/147 mm×60 mm×70 mm，結構欠清楚，無腎盂腎盞擴張，右腎囊腫伴鈣化，血管超聲見急性腎衰竭（ARF）聲像圖表現。X線胸片：雙下肺間質性改變，心影增大。胸部CT：雙肺炎症病變可能，胸膜增厚，左心室增大。骨穿：骨髓增生尚活躍，粒紅比2.65:1，粒係增生活躍，中幼粒比例增大，成熟粒細胞胞漿見中毒顆粒，紅係增生尚活躍。　

　　入院7天後出現頭暈、嗜睡，頭部磁共振成像（MRI）示右側基底節區及右側腦幹異常信號，CT示右額葉深部可疑片狀低密度影。綜上考慮為陳舊性腦梗塞。　

　　■診斷分析

　　本例臨床特征如下：① 病程長，以貧血起病，早期為AA；② 出現少尿型ARF；③ 應用環孢素A等有腎小管間質毒性藥物及多種抗生素；④ 有肺部感染、發熱、CRP明顯升高；⑤ 顱內血栓形成。　

　　本例早期骨穿診斷為AA；實驗室檢查有溶血證據，外周血CD55^－、CD59^－細胞比例增大，支持PNH。故AA-PNH綜合征診斷成立。　

　　患者出現少尿型ARF，可能有以下原因：① 腎前性或腎後性因素 影像學檢查無尿路梗阻，排除腎後性因素，有惡心、嘔吐、Scr升高，但補液後腎功能未恢複，基本排除腎前性因素，腎功能指標提示有腎實質疾病；② 腎血管病變 迅速出現少尿、腎體積增大，伴腰痛、肉眼血尿、腎功能惡化，結合腦梗塞，不排除腎靜脈血栓形成可能，但僅尿隱血陽性，腎血管超聲未見血栓，故排除；③ 血栓性微血管病 起病前有胃腸道症狀，有發熱、溶血性貧血、皮膚淤斑、Plt減少，考慮溶血性尿毒症綜合征/血栓性血小板減少性紫癜，須病理明確；④ 急進性腎小球腎炎 肉眼血尿、腎功能進行性惡化、高血壓符合本病，但無特異性腎髒外表現，自身抗體和補體正常，須病理明確；⑤ 急性間質性腎炎 感染或藥物過敏可導致該病，常伴發熱、皮疹、關節痛及血和尿液嗜酸細胞增多，須病理鑒別；⑥急性腎小管壞死病因為腎髒灌注不足、腎缺血、外源性毒素（抗生素、抗腫瘤藥物和造影劑等）和內源性毒素（血紅蛋白、含鐵血黃素、免疫球蛋白輕鏈、尿酸和腫瘤溶解綜合征的釋放物質等），本例有嚴重溶血，大量遊離血紅蛋白可導致管型腎病、ARF，含鐵血黃素沉積也可導致急性腎小管壞死。　

　　行腎活檢病理檢查。光鏡示：腎小管病變較腎小球明顯（圖1～4）。免疫熒光示：腎小管上皮細胞胞漿和管腔內見棕黃色顆粒沉積（IgA、IgM、C3染色）。電鏡示：腎小管近端小管上皮細胞、腎間質細胞及腎小球足細胞胞漿內見大量溶酶體，腎小球毛細血管袢開放差、基底膜增厚。病理符合含鐵血黃素沉積引起的腎髒損害。　

最終診斷再生障礙性貧血-陣發性睡眠性血紅蛋白尿（AA-PNH）綜合征，急性腎衰竭（ARF），急性腎小管壞死。

　　■治療

　　本例治療如下：① 小劑量潑尼鬆20 mg/d治療原發病；② CVVH連續應用5天（12 h/次）後改為隔日1次（8 h/次），以枸櫞酸抗凝；③ 輸注洗滌紅細胞 （3 U qd，連續3天），予重組人粒細胞集落刺激因子、重組人血小板生成素和重組人紅細胞生成素；④ 靜滴呱拉西林/三唑巴坦（4.5 g q8h）、莫西沙星（0.4 g qd）抗感染，予氟康唑（200 mg qd）；⑤ 腸內、外營養支持, 護肝治療。　

　　1周後好轉，體溫正常，肝酶降低，Hb 7～9 g/dl，但仍無尿，Plt降至20×109/L。10天後CRP降至正常，胸片示肺部炎症較前吸收，莫西沙星改口服，呱拉西林/三唑巴坦減量（第12天停用）；予甲潑尼龍20 mg×2 d，隨後為40 mg×6 d、80 mg×7 d，查Hb 7～9 g/dl，Plt（50～70）×10⁹/L。　

　　入院後第9天尿量開始明顯增至400 ml/d，第20天後增至1500 ml/d。　

　　予營養支持，以蟲草製劑保腎，予碳酸氫鈉並避免酸性飲食及藥物。　

　　查WBC 3.5×10⁹/L，Plt 70×10⁹/L，Hb 9 g/dl，Scr 2 mg/dl，尿量 3500 ml/d，患者出院。繼續口服甲潑尼龍48 mg/d，2個月後減至40 mg/d，病情穩定，查WBC 12×10⁹/L, Plt 80×10⁹/L，Hb 10 g/dl,Scr 1.13 mg/dl，尿量2000 ml/d。

討 論

　　PNH為獲得性紅細胞膜缺陷引起的溶血病，以間歇發作睡眠後血紅蛋白尿為特征，可伴感染、全血細胞減少、出血或血栓形成，部分僅有慢性貧血伴中性粒細胞和（或）Plt減少。PNH多合並骨髓造血功能障礙，病程中AA和PNH可交替出現，臨床稱為AA-PNH綜合征。

　　長期溶血、經常性血紅蛋白尿、骨髓代償性增生及合並症存在為病理改變原因，最主要為含鐵血黃素沉積於髒器，常見受累髒器為腎髒、肝髒、脾髒，某些部位可形成血栓。

臨床特點

　　PNH為ARF的主要病因之一，常見誘因為感染、月經、輸血、手術、飲酒、疲勞、情緒波動、妊娠及酸性食物或藥物等。可能的發病機製如下：① 紅細胞代謝產物含鐵血黃素對腎小管產生毒性；② 血栓形成導致腎髒毛細血管管腔狹窄，腎小球濾過率下降；③ 血紅蛋白堵塞腎小管管腔，造成管型腎病；④ 含鐵血黃素清除微循環內一氧化氮，導致血管收縮、腎髒缺血。分析本例腎髒損害原因：反複溶血性貧血和輸血導致含鐵血黃素沉積，腎小管間質纖維化；抗感染過程中的急性大量溶血造成血紅蛋白尿，與管型腎病發生有關；抗生素應用和嘔吐等消化道症狀使ARF加重。

　　AA-PNH患者有血栓形成傾向，主要累及靜脈係統。歐美PNH患者中血栓形成發生率為23%～50%，為主要死亡原因。據文獻報告，肝靜脈、中樞神經係統和肢體血栓形成的發生率分別為4.4%、34.8%和39.1%，腎髒、脾髒、腸係膜和眼底靜脈血栓形成發生率為21.7%。北京協和醫院報告，PNH伴血栓發生率為11%，2年和8年累積發生率為4.8%和7.3%，中樞神經係統血栓栓塞事件占29.6%。

治療

　　AA-PNH綜合征尚無有效療法，主要為支持和對症治療，避免誘因。

　　1. 輸血 采用洗滌紅細胞，可抑製機體產生對補體敏感的紅細胞，從而緩解溶血。

　　2. 控製溶血發作 急性溶血時可應用5%碳酸氫鈉緩解病情；糖皮質激素對部分患者有效，控製發作後劑量應減半，1周後改為隔日1次，維持2～3個月。抗氧化藥物可保護細胞膜，但對本病療效不定。

　　3. 促紅細胞生成 包括雄激素和鐵劑，促紅細胞生成素亦有效。但PNH患者紅細胞對鐵劑氧化作用敏感，應用後有誘發溶血可能，應以小劑量治療（常規劑量的1/3～1/10）。

　　治療ARF包括2個方麵：治療原發病以控製急性溶血發作；早期腎髒替代治療，保護腎功能。由於AA-PNH綜合征的腎髒損害主要為腎小管損害和血栓形成，有必要應用蟲草製劑和促紅細胞生成素，明確無出血發生後可予適量低分子量肝素預防性抗凝。另外還包括控製水電解質和酸堿失衡，連續性腎髒替代治療（CRRT）對ARF療效顯著。本例初期處於無尿狀態，接受上述治療後平穩度過無尿期，隨訪病情穩定。CVVH治療同時以枸櫞酸抗凝，可一定程度上降低嚴重血栓栓塞事件風險。

小結

　　AA-PNH綜合征較常見，長期反複溶血易導致多髒器損害，以腎髒受累多見，急性大量溶血時易發生ARF。對該病的處理應及時，包括早期腎髒替代治療，控製原發病，防止溶血加重，並避免使用腎毒性藥物。[9211101]