摘要
患者男性19歲，因尿檢異常2年餘入院。血尿液檢查示腎小管功能損傷，表現為低尿酸血症、低鉀血症。腎活檢病理支持IgA腎病（IgAN），眼科檢查示角膜K-F環。經頭顱磁共振（MRI）、B超檢查，明確診斷為肝豆狀核變性（Wilson病）。該病曆提示，Wilson病是以肝髒和神經係統損害為臨床特征的常染色體隱性遺傳性疾病，而以腎髒病變為首發症狀者少見，易漏診；當遇到不明原因腎小管間質損害時，眼部檢查是明確診斷的重要線索。
提示 1例青年男性，因發現尿檢異常2年餘入院。患者的臨床表現結合病理支持IgA腎病（IgAN），但明顯的腎小管間質損害無法用原發性IgAN解釋。進一步搜尋導致繼發性IgAN的基礎疾病。眼科檢查顯示角膜K-F環，結合患者的眼、肝、腦部病變，診斷為Wilson病。
病曆簡介 患者，男性，19歲，因發現尿檢異常2年餘入院。
現病史 患者在進食不潔食物後出現惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，伴發熱（體溫38.5℃，）、咽痛，次日體溫恢複正常，惡心嘔吐好轉，於當地醫院查尿常規：蛋白2＋、隱血3＋，血壓及血清肌酐（Scr）正常。
患者來我院就診，輔助檢查示尿蛋白0.71 g/24h，尿紅細胞60萬/ml，均一型，Scr 1.03 mg/dl， B超雙腎大小及形態正常。以後尿蛋白波動於0.43～0.85 g/24h，尿紅細胞1萬～50萬/ml，多形型，Scr正常。
患者再次來院。輔助檢查示少量蛋白尿（0.79 g/24h）， Scr 正常，低尿酸血症（97 μmol/L），為進一步診治入院。患者病程中無浮腫、肉眼血尿、夜尿增多、高血壓及腎功能損害，無不規則發熱、皮疹、脫發、口腔潰瘍、口幹、眼幹、腹痛、黑便及體重下降。
既往史 無特殊。
家族史 父母體健，非近親結婚，患者為獨子，否認家族中有類似疾病患者，否認家族遺傳病史。
入院查體 體溫36.5℃，脈搏76次/分，血壓 120/80 mmHg，呼吸18次/分，體質指數（BMI） 18.8 kg/m2。
發育正常，神誌清楚，心、肺、腹體檢未發現異常。
診斷經過 腎小管功能明顯受損
入院後尿液檢查示少量蛋白尿（0.67 g/24h），少量鏡下血尿（尿紅細胞7萬～13萬/ml，多形型），同時發現近端腎小管功能明顯損害，表現為尿視黃醇結合蛋白（RBP） 顯著升高（42.88 mg/L，正常值＜0.5 mg/L），腎性糖尿（508 mg/24h），小分子（分子量<6萬道爾頓）尿蛋白占36.0%。血液檢查也提示腎小管功能損傷，表現為低尿酸血症（99 μmol/L），低鉀血症（3.37 mmol/L）。
患者腎小管間質病變難以單純用原發性腎小球腎炎解釋，進一步行腎活檢以明確診斷。光鏡：21個腎小球，1個球性廢棄，腎小球節段係膜區輕度增寬，包曼囊壁節段增厚、分層，囊周纖維化;小灶性腎小管萎縮，較多非萎縮小管基膜增厚，腎間質散在單個核及酸性細胞浸潤（圖1）。免疫熒光：IgG++、IgA++、C3++，彌漫分布，呈顆粒狀沉積於係膜區（圖2）。IgM、C4、C1q陰性。電鏡：未見腎小球，腎小管基膜增厚，部分腎小管上皮細胞胞漿內線粒體變性，表現為內外膜分離，脊變短、消失，溶酶體增多，數處見髓樣小體（圖3）。
診斷經過 發現角膜K-F環
患者的臨床表現結合病理支持IgA腎病（IgAN），但原發性IgAN腎小管間質病變多出現在疾病晚期，且臨床表現與病理改變均較腎小球病變明顯減輕，此例患者明顯的腎小管間質損害無法用原發性IgAN解釋。
進一步我們搜尋導致繼發性IgAN的基礎疾病，輔助檢查發現多種自身抗體陰性，血清補體正常，血清副球蛋白檢查未見異常，雙眼濾紙試驗與淚膜破裂時間正常，腎組織Ⅳ型膠原α3、α5鏈染色正常。風濕性疾病導致的繼發性IgAN不成立，IgAN伴副球蛋白血症腎損害或遺傳性腎炎也不成立。
眼科檢查顯示角膜K-F環（圖4），提示須排除肝豆狀核變性（Wilson病）。Wilson病可以通過IgA在腎組織沉積和銅代謝異常導致IgAN和間質性腎炎。
頭顱磁共振（MRI）發現雙側豆狀核及殼核可見長T1長T2信號，第三腦室增寬（約13 mm）（圖5-7），B超檢查示肝區光點增強，病程中患者肝功能正常，血清銅藍蛋白267.1 mg/L（正常值110～500 mg/L）。
結合患者的眼、肝、腦部病變，盡管患者肝功能與血清銅藍蛋白正常，但也明確診斷為“Wilson病，Wilson病相關性腎損害，慢性間質性腎炎（代謝相關性）， IgAN（繼發性）”。診斷明確後予以鋅製劑驅銅治療，同時輔以冬蟲夏草製劑治療。
Wilson病累及腎髒少見，以尿檢異常為首發症狀，更為少見，易致誤診與漏診。本例患者雖具眼、腦病變，但缺乏典型的肝髒病變，血清銅藍蛋白正常，臨床上也極易誤診與漏診。患者入院後檢查發現明顯的腎小管間質損傷，進一步行眼科檢查，從而明確不典型Wilson病的診斷，為早期治療，預防後續進一步肝、腦、腎損害贏得了寶貴的時間。
分析討論 不典型Wilson病的診斷
Wilson病是少見的遺傳性疾病，發生率為1/30萬，在不同種族、家族及個體間，臨床表現差異很大，起病形式可急可緩，臨床表現複雜多變，極易誤診。國外報告誤診率達28%，國內文獻報告誤診率高達45%～50%。國內胡紀源等將在Wilson病首發症狀出現後，經2個以上醫院就診，時間超過3個月仍錯誤診斷或尚不能明確診斷者，定義為誤診或診斷不明，對1011例患者研究分析，發現51.04%長期誤診，19.09%長期診斷不明，僅29.87%能在首發症狀出現3個月內得到正確診斷。
不典型Wilson病給臨床及時正確診斷帶來巨大的挑戰，為解決這一臨床難題，2001年在德國萊比錫（Lpeizig）第八屆國際Wilson病和門克斯病 （Menkes病）會議上，專家對不典型Wilson病診斷提出了Lpeizig積分係統，積分4分，即可以明確診斷（表1）。2007年Ala等提出了Wilson病診斷思路，2008年美國肝病學會對臨床以肝髒病變和（或）神經精神異常表現的Wilson病診斷進行了規範，對不典型Wilson病診斷步驟未作修改。
國內文獻顯示，Wilson病腎髒損害並不鮮見，但以腎髒病變為首發症狀的少見。許賢豪等報告的80例Wilson病患者中，腎髒受累者占40% ，以腎髒改變為首發表現者僅占3.99%。薑紅等報告，24例Wilson病患兒中伴腎損害者8例，其中僅1例以腎髒病變為首發症狀。以腎髒病變為首發症狀的Wilson病更易漏診。
分析討論 Wilson病腎損害的臨床表現
Wilson病源於WD 基因突變不能有效表達基因產物，導致銅代謝障礙，過量的銅積聚於肝、腦等組織，引起相應病變。盡管銅也可以沉積在腎髒，但腎損害發生率及嚴重程度較肝、腦明顯減輕。
為何Wilson病腎髒損害的發生頻率及嚴重程度遠不及肝與腦？這與不同組織銅轉運ATP酶（ATPases）分布不同有關。ATP7A在腎小管基側膜銅轉運中起重要作用，可能保護腎髒免受銅負荷過度的影響。
我國學者的工作表明，Wilson病腎損害並不少見，主要出現腎小管功能損害，患者臨床表現為腎小管酸中毒、氨基酸尿、腎性糖尿等；也可以出現腎小球損害，主要有蛋白尿伴血尿、單純血尿、單純蛋白尿三種形式；還有文獻報告可以出現腎結石。
分析討論 Wilson病腎損害的病理改變
目前認為，介導Wilson病腎損害可能機製有以下幾點。①銅在腎髒沉積：主要集中於近曲腎小管及遠曲腎小管上皮細胞，腎小管上皮細胞扁平化，基底膜增厚，腎小管重吸收功能下降。②IgA在腎組織沉積：介導繼發性IgAN，主要繼發於Wilson病肝髒損害，腸道黏膜免疫屏障功能受損害；銅也可以介導腎小球損害，引起血尿。③骨質疏鬆，鈣磷代謝紊亂：導致泌尿係結石。
點評
Wilson病是以肝髒和神經係統損害為臨床特征的常染色體隱性遺傳性疾病。在我國，Wilson病引起的腎髒損害並不少見，但以腎髒病變為首發症狀的十分少見，易漏診。當臨床上遇到不明原因的腎小管間質損害時，應警惕Wilson病。多種腎髒疾病可以出現眼部病變，眼部檢查是明確此類患者診斷的重要線索。
注：本文為刪減版，PDF全文點擊查看：Wilson病.pdf
