圖1 右肺中葉可見一類圓形結節影，直徑約0.5 cm，邊緣欠光滑，可見毛刺

　　圖2 兩肺支氣管壁增厚，呈囊狀擴張，可見多發“印戒征”（→）

　　圖3 頸部、血管前間隙、氣管前間隙、肺門可見多發腫大淋巴結（→）

　　病曆摘要

　　雙眼色素膜炎，激素治療有效；腎結石，尿蛋白陽性

　　患者女性，55歲，因 “雙耳後包塊5年，紅眼3年，血清肌酐（Scr）升高6個月”，於2008年10月入院。

　　5年前患者發現其雙側耳垂後有皮下包塊，約2 cm×1 cm，表麵光滑，無壓痛，未予重視。2005年3月患者出現眼結膜充血，無疼痛，診斷為“雙眼色素膜炎”，口服潑尼鬆（35 mg/d×2周）， 1周後眼疾緩解，潑尼鬆逐漸減量，共服8周；9個月後再次出現雙眼紅，口服潑尼鬆（40 mg/d×2周），緩解後潑尼鬆減量，共服9周。服用潑尼鬆期間患者自覺雙側耳垂後包塊縮小，停藥後包塊逐漸恢複至原大小。2006年7月患者出現劇烈腰痛伴下腹疼痛，無放射痛，B超顯示“右腎結石伴腎盂積水”，服排石顆粒10餘包後複查B超，腎結石及腎盂積水消失。患者鼻腔有少量膿性分泌物，診斷為“副鼻竇炎”。

　　2008年4月患者體檢時發現Scr升高（2.19 mg/dl）；曾因“副鼻竇炎”行副鼻竇黏膜活檢，病理示 “慢性肉芽腫伴息肉”，抗酸染色陰性。8月複查Scr 2.2 mg/dl，尿蛋白（+），B超示右腎中下盞內見數個強回聲光團， 10月轉入我院。

　　患者有口幹3年，否認眼幹、咯血和哮喘，近3年幹咳無痰，冬季明顯。2年來體重下降約15 kg，近期活動後氣促。患者有夜尿增多8年，有高血壓病史20年、脂肪肝病史7年。否認矽、鈹、鋯和石蠟等無機和有機物質接觸史。有高血壓家族史 。

　　體格檢查

　　體溫37.0℃，脈搏80次/分，血壓 106/80 mmHg，體質指數（BMI）22.3 kg/m2。

　　皮膚、鞏膜無黃染，結膜無充血，雙眼淚膜破裂時間均為2秒，濾紙試驗（左眼3 mm，右眼2 mm），虹膜紋理清。雙側耳垂後觸及大小約2 cm×1 cm包塊，表麵光滑，全身其他部位淺表淋巴結未觸及。

　　兩肺呼吸音清,心率80次/分，律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未及。

　　雙下肢無水腫，四肢關節無畸形，無腫脹、壓痛，四肢肌力、肌張力正常，雙側膝反射正常，巴氏征（-）。

　　實驗室檢查

　　腎功能障礙，血清球蛋白、血鈣升高，免疫學指標陽性

　　尿液檢查

　　24 h尿量2200~3400 ml，尿蛋白1.17 g/24 h，尿蛋白電泳分子質量（Mr）>70 kD蛋白占13.4%，Mr60～70 kD蛋白占18.4%，Mr<60 kD蛋白占68.2%。

　　尿C3 2.48 mg/L（正常），尿α2巨球蛋白2.57 mg/L。尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）31.2 U/（g・Cr），尿視黃醇結合蛋白（RBP）18.7 mg/L，尿溶菌酶36.67 mg/L（正常值<1.0 mg/L）。

　　 禁飲13 h尿滲量 251 mOsm/（kg・H2O）[正常值>800 mOsm/（kg・H2O）]。尿沉渣鏡檢正常。

　　24 h尿糖定量2800 mg（正常<500 mg），24 h尿氨基酸定量正常。24 h尿鉀39.3 mmol/L，24h尿鈣11.9 mmol/L。

　　尿酸化：pH 6.4（同時測血pH7.359），HCO3- 6.0 mmol/L（正常值6.47~ 27.72 mmol/L），可滴定酸（TA）正常，NH4+正常，淨酸排泄（NAC）13.0 mmol/L（正常值9.0~70.45 mmol/L），NH4+/TA 1.38。

　　尿κ鏈107 mg/L（正常值≤35.0 mg/L），尿λ鏈88.1 g/L（正常值≤50.0 mg/L）。尿本周蛋白陰性。

　　血液檢查

　　血常規：血紅蛋白（Hb） 92 g/L，平均紅細胞體積（MCV） 88.7 fl，平均紅細胞Hb含量（MCH） 28.8 pg，白細胞 4.5×109/L，中性粒細胞64%，淋巴細胞18%，嗜酸性粒細胞計數320/μl，血小板 247×109/L。

　　血液生化：胱抑素C（CysC）3.8 mg/L，尿素氮（BUN）26.2 mg/dl，Scr 2.39 mg/dl， 尿酸（Ua） 395 μmol/L，白蛋白39.3 g/L，球蛋白 33.7 g/L，丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶、直接膽紅素、間接膽紅素、甘油三酯和總膽固醇均在正常範圍。 K+ 3.09 mmol/L，Na+ 144.7 mmol/L，Cl- 112.5 mmol/L，TCO2 24.0 mmol/ L，Ca2＋3.3 mmol/L，P3-1.15 mmol/L。空腹血糖4.92 mmol/L， 餐後2 h血糖9.0 mmol/L，糖化Hb （HbA1c）5.5%。

　　內分泌功能檢查：甲狀腺功能正常，甲狀旁腺激素（PTH）0.7 pmol/L（正常值1.3~ 9.3 pmol/L）。立臥位腎素、血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平均在正常範圍。

　　免疫學：IgG 16.6 g/L，IgA 3.32 g/L，IgM 0.781 g/L，IgE<20 IU/ml，抗鏈“O”、類風濕因子和C反應蛋白均在正常範圍，血沉43 mm/1h， C3 1.02 g/L，C4 0.227 g/L。血κ鏈13.0 g/L，血λ鏈7.85 g/L。外周血淋巴細胞亞群CD3 311/μl，CD4 201/μl，CD8 103/μl，CD20 43/μl，調節性T細胞（Treg） 10/μl。抗核抗體（ANA）1:16陽性，SSA和Scl-70陽性，C型抗中性粒細胞胞漿抗體（c-ANCA）1:10陽性、蛋白酶3（PR3）-ANCA 24.625 U/ml（正常值<20 U/ml），抗內皮細胞抗體（AECA）1:20陽性，A-dsDNA、抗磷脂抗體（ACL）、P-ANCA及髓過氧化物酶（MPO）-ANCA陰性。

　　 傳染病四項陰性，乙肝二對半中HBsAb陽性，餘陰性。血清腫瘤標誌物甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）均陰性。抗結核抗體陰性，結核菌素純蛋白衍生物（PPD）皮試陰性。

　　輔助檢查

　　雙腎結石，兩肺彌漫結節影，肺門淋巴結腫大

　　雙腎B超：左/右：123 mm×51 mm×58 mm /123 mm×53 mm×58 mm，皮質厚度不清，回聲正常，雙腎見數個強回聲光團，左腎中較大的約10 mm，右腎中較大的約6 mm，伴後聲影。

　　胸部影像學：X線片示兩下肺呈網狀改變，主動脈結見弧形鈣化影。

　　CT示兩肺彌漫性分布的粟粒樣結節影，右肺中葉內側段可見一類圓形結節影，直徑約0.5 cm，邊緣欠光滑，可見毛刺（圖1）。

　　兩肺支氣管壁增厚，呈囊狀擴張，見多發“印戒征”（圖2）。頸部、血管前間隙、氣管前間隙、肺門見多發腫大淋巴結（圖3）。

　　腹部CT：雙腎多發斑點狀高密度影，腹膜後未見明顯腫大淋巴結影。

　　超聲檢查：（1）心髒 左心室舒張功能減低； （2）甲狀腺 左葉內見兩個橢圓形低回聲團塊，較大的約6 mm×4 mm，考慮腺瘤； 甲狀旁腺未見異常。（3） 腮腺 雙側均見均勻分布的管狀無回聲區 ，考慮腮腺內管狀擴張； （4）耳後包塊 見多個橢圓形低回聲區，較大的約7 mm×3 mm（右側）、6 mm×4 mm（左側）。

　　肺通氣功能和心電圖檢查基本正常。

　　腎髒病理

　　大量腎小管毀損，腎間質肉芽腫性改變

　　光鏡：10個腎小球中8個球性廢棄，廢棄球囊內見新月體殘跡。餘腎小球未見明顯增生性改變。PASM-Masson：陰性。腎小管間質重度慢性病變，大量小管毀損，代之灶性聚集的多核巨細胞所形成肉芽腫樣改變（圖4、5）；間質浸潤細胞彌漫分布，以單個核細胞為主，見漿細胞及嗜酸性粒細胞，纖維化（3＋）。小動脈數量減少，未毀損小動脈壁亦被侵及，管壁斷裂，未見血管壁壞死與炎細胞浸潤。

　　免疫熒光：Fibrin染色新月體陽性。

　　免疫組織化學：腎間質 CD4細胞、CD8細胞、CD68細胞、增殖性細胞核抗原（PCNA）陽性細胞和P53陽性細胞彌漫浸潤（圖6）。

　　電鏡：腎小球基膜膜上、內皮下及係膜區未見電子致密物沉積，腎間質結晶形成。

　　

　　圖4 腎小球球性廢棄，廢棄球囊內可見新月體殘跡（→）（PAS ×400）

　　圖5 大量小管毀損，腎間質多核巨細胞形成肉芽腫樣改變（Masson ×400）

　　圖6 腎間質見彌漫呈巢狀聚集的CD68陽性細胞 （免疫組化 ×400）

　　（上接A12版）

　　診斷分析

　　多係統病變，腎小管間質損害，免疫學指標異常

　　中年女性，病程５年，其臨床特征可以歸納為以下幾個方麵。① 嚴重腎小管間質損害：表現為明顯貧血、低鉀血症、近端與遠端腎小管功能障礙、腎性尿糖、尿RBP和尿溶菌酶明顯升高、尿蛋白電泳顯示小分子蛋白尿（占68.2%）、遠端腎小管酸化功能異常和腎小管濃縮功能障礙；② 腎外多係統損害：包括雙肺結節樣病灶、眼色素膜炎反複發作、高鈣血症、全身多發性淋巴結腫大等；③ 免疫學異常：多種自身抗體（包括ANA、SSA、Scl-70、c-ANCA、PR3-ANCA 和AECA）陽性；④糖皮質激素治療有效。

　　入院後腎活檢證實此例患者主要腎組織病理改變為腎間質肉芽腫樣病變。結合患者副鼻竇黏膜病理改變為抗酸染色陰性的非壞死性肉芽腫，提示患者為係統性肉芽腫性疾病。

　　肉芽腫疾病主要分為五類：①感染 結核、麻風、真菌感染等；②係統性血管炎 包括Wegener肉芽腫、變應性肉芽腫性血管炎（Churg-Struss綜合征）等；③藥物或毒物 磺胺類、青黴素、喹諾酮類抗生素和非類固醇類止痛劑，鈹和矽中毒等；④結節病；⑤其他 間質性腎炎眼色素膜炎綜合征等。引起腎肉芽腫病變中以結節病最為常見（占50%），其次為藥物（占17.5%），結核和Wegener肉芽腫分別占7.5%和5%。因此本例需重點與以下疾病鑒別：

　　1. 結節病：患者存在肺部影像學異常，X片示兩下肺呈網狀改變，CT示兩肺彌漫性分布的結節影，且見肺門多個淋巴結腫大；副鼻竇黏膜與腎組織非壞死性肉芽腫。患者同時合並高球蛋白血症、眼色素膜炎、多發性腎結石與腎鈣質沉著，起病緩慢，對糖皮質激素敏感等，均符合結節病的特征。但結節病是排他性診斷，c-ANCA/PR3-ANCA陽性在結節病中也罕見，故需排除其他疾病引起的肉芽腫性病變。

　　2. Wegener肉芽腫：患者血清c-ANCA和PR3-ANCA雙陽性，結合其上呼吸道、 肺和腎的病變，應排除Wegener肉芽腫。但Wegener肉芽腫腎損害者血尿突出，腎髒病變以腎小球和腎間質血管為主，除需要糖皮質激素治療外，必須同時應用細胞毒藥物。本例患者無血尿，腎活檢病變主要在間質，盡管部分腎小球可見“纖維性新月體”殘跡，但不能否認間質病變對腎小球的影響。單純從肉芽腫病變性質分析，Wegener肉芽腫病變大小不均一，常常伴壞死和血管炎症性病變。而本例患者肉芽腫病變非常均一，無壞死和血管炎。

　　另外，患者存在多發性淋巴結腫大與高鈣血症，對單純激素治療敏感。因此目前診斷Wegener肉芽腫證據不足，但因c-ANCA和PR3-ANCA陽性。局部病變（如副鼻竇）是否與Wegener肉芽腫有關，是否能發展為係統性Wegener肉芽腫，尚需隨訪。多發性淋巴結腫大與高鈣血症也不好用Wegener肉芽腫解釋。

　　3. Churg-Struss綜合征：也引起肉芽腫形成，但此例患者臨床上無哮喘和嗜酸性粒細胞增多症；腎組織病理顯示為多核巨細胞形成肉芽腫樣改變，而無明顯嗜酸性粒細胞性浸潤，因此，Churg-Struss綜合征也可排除。

　　4. 感染：患者無長期發熱等感染性疾病的臨床征象，肉芽腫不伴壞死、抗酸染色陰性，糖皮質激素治療有效，外周血白細胞計數與C反應蛋白正常，感染介導的肉芽腫形成可以排除。

　　5. 其他：患者無鈹和矽接觸史，未長期服用可以介導肉芽腫形成的藥物，藥物和毒物引起肉芽腫病變缺乏證據。間質性腎炎眼色素膜炎綜合征可以表現為眼色素膜炎與腎間質肉芽腫，對激素治療敏感。但該病無肺部結節樣病變、多發性淋巴結腫大及副鼻竇黏膜肉芽腫形成。

　　最後診斷 結節病（累及腎、肺、眼、副鼻竇），慢性腎功能不全（中期），雙腎鈣化伴結石

　　治療及隨訪：診斷明確後選用潑尼鬆（30 mg/d）、雷公藤多甙（60 mg/d）、阿侖膦酸鈉（10 mg/d），聯合纈沙坦、硝苯地平控釋片、鮭降鈣素鼻噴劑、促紅細胞生成素和大黃製劑治療，隨訪1個月時，患者血紅蛋白、Scr、血鈣恢複正常，尿蛋白轉陰；隨訪2個月時血清球蛋白恢複正常， 3個月時複查見雙腎開始縮小。

　　討論

　　本例患者臨床表現為多係統損害，累及眼、上呼吸道、肺、腎和淋巴結，腎髒病變臨床突出表現為腎小管功能損害，病理改變為間質性肉芽腫與腎組織鈣質沉積，但延遲5年方明確診斷

　　本例患者延遲診斷的原因

　　結節病不常見，亞洲地區結節病發病率更低，日本的年發病率為1～2例/10萬人，腎髒損害更為罕見。國內孫繼萍等對67例結節病患者的分析顯示無1例伴腎髒損害。

　　典型的結節病表現為多髒器損害，但也有文獻報告可以存在腎髒局限性結節病。由於結節病發病率低，臨床表現多種多樣，因此早期常常誤診與漏診。孫繼萍等的分析顯示,結節病發病至確診時間為半個月至3年。

　　盡管本例結節病患者臨床表現和病理改變均比較典型，病程中也在外院接受副鼻竇黏膜活檢，病理改變為肉芽腫形成伴息肉，但臨床診斷延誤了5年。分析其原因有二：

　　1. 隻注意臨床表象，而未深挖其後的原因

　　患者首次就診時表現為雙眼色素膜炎，糖皮質激素治療有效，同時雙耳後包塊縮小，高度提示為自身免疫性疾病，遺憾的是未作進一步檢查。此時若能行耳後包塊組織活檢就有機會盡早明確診斷。

　　在後續病程中患者突出表現為反複發作的雙腎結石，這一現象提示醫生應當對其原因作進一步的檢查，若能早期發現反複發作腎結石後麵的高鈣血症，再對高鈣血症的基礎疾病進行探索，也有機會第二次盡早明確診斷。

　　2. 僅滿足於組織形態學改變，而不注意尋找其基礎疾病

　　患者於2008年5月曾在第二家醫院接受副鼻竇黏膜活檢，病理改變為肉芽腫形成伴息肉，其實臨床上多種疾病可以介導肉芽腫病變，若當時對肉芽腫病變進行診斷與鑒別診斷，也有機會第三次盡早明確診斷。

　　結合本例患者的臨床病理特征和文獻資料，我們認為，當患者臨床出現近端、遠端腎小管損害和（或）泌尿道多發性結石時，要注意排除結節病。

　　在詢問病史中注意追問有無矽、鈹、鋯、石蠟等無機物和有機物暴露史；有無結核及其他分枝杆菌或真菌感染的基礎疾病。

　　體格檢查應注意有無淋巴結腫大、皮膚斑塊；輔助檢查注意有無高鈣血症、肺部結節影、淋巴結腫大等。

　　若患者在明顯的腎小管間質損傷和（或）泌尿道多發性結石同時出現高鈣血症、眼色素膜炎、肺部結節病變、多發性淋巴結腫大等表現時，要高度考慮結節病，盡早行組織活檢和全麵的實驗室檢查，明確診斷。

　　結節病致腎髒損害機製

　　有文獻報告結節病累及腎髒的發生率為1%～20%，在腎髒受累的結節病患者中，肉芽腫性間質性腎炎的發生率僅占15%～40%。結節病可通過多種機製 ，如高鈣血症、肉芽腫性間質性腎炎等介導腎髒損害，因而結節病腎髒損害的臨床表現與病理改變也各異，主要表現為以下幾個方麵：① 鈣代謝紊亂 臨床表現為高尿鈣、高鈣血症以及由此介導的近端和遠端腎小管功能損害、腎結石和鈣鹽在腎組織沉積；②腎間質病變 肉芽腫性間質性腎炎和腎間質纖維化；③腎小球病變 可以表現為膜性病變、增殖性病變和局灶節段性腎小球硬化等，但較罕見； ④腹膜後淋巴結腫大和（或）腹膜後纖維化介導的梗阻性腎病。

　　本例患者腎髒損害突出表現為多發性腎結石伴鈣化、近端和遠端腎小管損害，病理改變為肉芽腫性間質性腎炎伴腎間質纖維化和鈣鹽在腎組織沉積，表明腎髒損害是由肉芽腫病變和高鈣血症共同介導的。從臨床治療反應看，患者接受糖皮質激素治療後尿蛋白轉陰，Scr正常，表明免疫性肉芽腫病變是本例患者腎損害的主要機製。

　　● 小結

　　結節病發病率低，結節病腎損害發生率更低，易漏診與誤診，2007年《新英格蘭醫學雜誌》有一篇較為詳細的綜述，在此前10年未見對該病較為深入的綜述，但是在引起腎肉芽腫病變的疾病中結節病卻占50%，對於腎肉芽腫疾病均應排除結節病。

　　(南京軍區南京總醫院解放軍腎髒病研究所 王金泉 劉正釗)