2009年5月22-26日，第2屆世界腎髒病大會（WCN），即歐洲腎髒學會-歐洲透析和移植學會（ERA-EDTA）年會和國際腎髒病學會（ISN）年會聯席會議在意大利米蘭舉行。臨床醫師和研究者從腎髒病的病因、發病機製、診斷和治療等方麵進行了多角度研討與交流，使米拉諾會議中心成為全球腎髒病研究和診治思想交彙的最大“市場”。
本報特邀北京大學第一醫院腎內科醫師為讀者扼要闡述慢性腎髒病（CKD）、IgA腎病（IgAN）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關小血管炎腎損害及狼瘡性腎炎（LN）最新研究進展。
慢性腎髒病
北京大學第一醫院腎內科 孟立強
慢性腎髒病（CKD）是一個世界性公共衛生問題，據估計，到2010年全球需行透析的終末期腎病（ESRD）患者將達200萬。CKD與心血管病、糖尿病和高血壓存在著複雜的相互關係，CKD是心血管病的主要危險因素之一，約40%的2型糖尿病患者伴發CKD。如何阻斷、逆轉CKD進展，避免ESRD發生等問題成為本次會議討論的一個重點。
1 發病機製研究新思路，照亮CKD治療新靶點
CKD進展是一個非常複雜的病理過程。盡管目前在其基礎研究方麵尚未出現令人振奮的突破，但在本次會議上仍有一些亮點。
病態組織重塑可能與循環中纖維細胞數目增多、骨形成蛋白6（BMP-6）減少相關。研究顯示，在腎纖維化動物模型中，BMP-6通過減少循環中纖維細胞數目而減輕腎髒纖維化和腎小管損傷。
Notch3與特異性表達於動脈血管平滑肌細胞上的受體結合，促進血管平滑肌細胞增殖並抑製細胞凋亡，參與血管重構。研究顯示，Notch3還可調控腎血管對血管活性物質的反應，其缺失可導致高血壓和嚴重腎損害。
盤狀結構域受體1（DDR1）是一種酪氨酸蛋白激酶受體，其配體為纖維型膠原，參與細胞黏附、增殖和細胞外基質重塑。在腎間質纖維化模型中，與野生型小鼠相比，DDR1敲除小鼠的血管及腎小管周圍炎症、腎小管擴張和小管間質纖維化程度均顯著減輕，提示DDR1在腎髒纖維化過程中起重要作用。
中期因子（MDK）是一種肝素結合細胞因子，參與糖尿病腎小球硬化和再灌注腎損傷。MDK敲除動物的血管緊張素轉換酶（ACE）表達顯著降低。研究顯示，MDK通過增強肺組織ACE的表達及活性而使血漿血管緊張素Ⅱ水平顯著增高，參與腎素-血管緊張素係統的調控及介導腎髒與肺組織間相互作用，從而促進腎損害和高血壓的發生。
上述研究均從新角度闡釋腎髒病的病理生理機製，為今後的幹預治療提供了新的作用靶點。但亦說明，CKD及其並發症的發生和進展機製遠超出以往認識，需要更為深入的研究。
2 CKD發病率有爭議，腎功能評估尚待新公式
CKD早期症狀輕微，常被忽略，早期檢測可為CKD的評估和治療爭取時間。應用腎髒病膳食改良試驗（MDRD）公式估算的腎小球濾過率（eGFR）已被廣泛用於評價腎髒功能、CKD分期及流行病學研究。
MDRD公式的開發源於CKD患者，因此用於腎功能正常人群時會存在偏倚，如應用該公式的美國國家健康和營養調查研究（NHANES）顯示，美國成年人中CKD的患病率為16.8%；但應用慢性腎髒病流行病學協作組（CKD-EPI）基於血肌酐的新eGFR公式則顯示，美國CKD成人患病率為11.5%，該數值與我國流行病學調查的CKD患病率相似。但由於不同研究采用的血肌酐測定方法、測量流程及研究人群不同，亦可導致eGFR結果出現偏倚，造成不同種族、人群的CKD患病率不盡相同。
在本次會議上，一些研究對MDRD和CKD-EPI公式進行了比較和驗證。結果顯示，CKD-EPI公式較MDRD公式更精確，偏倚更小。在小樣本人群中的研究提示，在現有公式中，聯合應用半胱氨酸蛋白酶抑製劑C（cystatin C）和肌酐所估測的eGFR出現偏倚的可能性最小。一些研究提出了適合於不同人群的eGFR公式。在分組會議上，專家研討了影響eGFR的因素，期望可改進現有方法以便更準確地評價腎髒功能和推算CKD患病率。
3 CKD治療有新進展，但結果評估需謹慎
一項應用不同劑量吡非尼酮治療糖尿病腎病的研究顯示，小劑量（1200 mg/d）吡非尼酮可顯著改善患者eGFR[+（3.09±2.65） ml/min]，而大劑量組（2400 mg/d）與安慰劑組間無顯著差異[-（1.74 ±2.40） ml/min對-（2.53±1.29） ml/min）]。另一項用內皮素拮抗劑avosentan 25 mg/d和50 mg/d治療糖尿病腎病的研究中，兩種劑量均可顯著降低患者的白蛋白尿水平，但同時亦使水瀦留和充血性心力衰竭發生率升高。
一項對高血壓最佳治療（HOT）研究的二次分析顯示，3組應用阿司匹林的患者（基礎GFR分別為＜45 ml/min，45～59 ml/min和>60 ml/min）心血管事件發生率分別下降66%、15%和9%，死亡率降低49%、11%和0%，出血事件風險比為2.91、1.71和1.53。這提示，盡管抗凝治療可能增加出血性事件，但可顯著降低患者心血管事件發生率和死亡率。
一項研究顯示，在血液透析前1小時給患者屈昔多巴600 mg及400 mg可使血壓分別升高9.16 mmHg和7.80 mmHg，顯著降低透析中低血壓發生率，患者耐受性好。另一項研究顯示，維生素C可能通過抗氧化和抗炎作用增加腎性貧血和缺鐵性貧血透析患者的血紅蛋白濃度，改善貧血狀態。
亦有部分臨床研究結果未盡人意，如糖皮質激素聯合硫唑嘌呤治療IgA腎病（IgAN）患者6個月研究顯示，聯合治療不優於單純激素治療，且不良反應發生率升高。
需注意的是，部分上述臨床試驗結果來自小樣本研究，對其結果的評判需持謹慎態度。
IgA腎病
北京大學第一醫院腎內科 師素芳
本次WCN進行了為期3天的IgAN專題衛星會，就IgAN的發病機製、病理分型和治療進展等問題進行了深入闡述和討論。
1 發病機製
目前認為，IgA1分子糖基化缺陷在IgAN發病機製中起重要作用。美國諾瓦克（Jan Novak）等關於抗糖基化缺陷IgA1分子的IgG自身抗體特性研究是本次大會一大亮點。
諾瓦克利用IgAN患者外周血單核細胞創建了可分泌IgG的永生淋巴細胞係（該種IgG可與糖基化缺陷IgA1形成免疫複合物)，隨後將特異性結合糖基化缺陷IgA1的IgG重鏈和輕鏈抗原結合區進行克隆和測序。
結果顯示，編碼重鏈可變區互補結構域3的基因內存在A→S堿基置換，丙氨酸殘基定點突變可降低IgG與糖基化缺陷IgA1的結合能力。此外，通過斑點印跡法檢測聚糖特異性IgG抗體以鑒別IgAN患者的敏感性和特異性分別為95%和88%，且該抗體升高水平與蛋白尿相關。上述研究結果提示，聚糖特異性抗體與IgAN發生相關，並可能是其特異性標誌物和治療靶點。
關於補體係統在發病中的作用，目前認為補體激活是IgAN進展的關鍵環節，而補體旁路途徑和甘露聚糖結合凝集素（MBL）途徑均起重要作用。研究表明，MBL沉積與係膜細胞增殖、內皮增生和蛋白尿程度相關。
2 牛津病理分型
參會專家就IgAN國際統一病理分型所包含的病理指標及報告形式、各種病理指標與臨床表現和預後的相關性進行了詳細闡述。
新牛津病理分型主要包括係膜細胞增生程度（M 0/1）、內皮細胞增生與否（E 0/1）、是否存在腎小球節段性硬化或黏連（S 0/1）和腎小管萎縮及間質纖維化的比例（T 0/1/2）等四種病理指標。此外，結合腎小球總數、存在內皮細胞增生的腎小球比例（%）、細胞/細胞纖維新月體所占比例（%）、壞死比例（%）及球性硬化比例（%）等，將以MEST的形式進行病理報告。
與蛋白尿程度相關的病理指標有係膜細胞增生程度、內皮細胞增生與否、是否存在腎小球節段性硬化或黏連和細胞/細胞纖維新月體；與GFR相關的病理指標包括內皮細胞增生與否、腎小球節段性硬化或粘連、間質纖維化或腎小管萎縮及動脈評分。係膜細胞增生程度、腎小球節段性硬化或粘連及間質纖維化或腎小管萎縮則是評價患者臨床預後的獨立危險因素。
上述結果來自一項回顧性研究，該研究同時納入不同國家和種族的病例、且不同中心檢驗標準及用藥亦存在不同，因此該分型標準能否用於預測臨床預後並指導治療尚待進一步驗證。
3 治療進展
盡管兩項大會演講均對糖皮質激素在IgAN中的保護作用及IgAN的序貫治療策略予以肯定，但在關於激素保護作用的研究中，由於尚不能確定患者的腎素-血管緊張素-醛固酮係統（RAAS）是否得到充分阻斷，其結論仍存有爭議。
目前，各種IgAN療法的循證醫學證據級別如下：RAAS阻滯為A級，糖皮質激素治療為A-B級，烷化劑治療進展性IgAN為B級，魚油治療重症IgAN為A-B級，而嗎替麥考酚酯(MMF)、環孢素A及他克莫司等仍為C-D級。對病理表現有壞死的IgAN推薦大劑量、長程糖皮質激素治療，並根據ANCA是否陽性決定是否應用環磷酰胺，該治療證據為C-D級。
目前德國正在進行有關免疫抑製對IgAN療效的多中心研究（STOP研究）。而糖皮質激素加RAAS阻滯是否優於序貫治療也有待進一步探索。
ANCA相關小血管炎腎損害與狼瘡性腎炎
北京大學第一醫院腎內科 崔昭
1 CYCLOPS研究誘導緩解ANCA相關小血管炎腎損害環磷酰胺靜脈衝擊優於口服
在ANCA相關小血管炎伴腎損害患者的誘導緩解治療中，首選免疫抑製劑為環磷酰胺，但副作用影響了其臨床應用。為此，近年來靜脈環磷酰胺衝擊治療得到普及。但與口服相比，其是否可減少副作用、療效是否存在差異等一直存有爭議。為此，歐洲血管炎工作組（EUVAS）開展了CYCLOPS研究，在本次會議上公布了最新結果。
CYCLOPS研究是一項曆時3年，納入歐洲12國、42個中心、149例ANCA相關小血管炎伴腎損害初診患者的隨機對照研究（RCT）。76例患者接受每2～3周1次、每次15 mg/kg靜脈環磷酰胺衝擊治療，73例患者接受2 mg/（kg・d）口服環磷酰胺，兩組間糖皮質激素用法相同。研究一級終點為達到緩解所需時間，二級終點為患者腎功能改變、副作用和環磷酰胺累積量。
結果顯示，兩組患者臨床緩解率（88.1%對87.7%）和達到緩解所需時間[相對危險比1.098，95%可信區間（CI）0.78～1.55]無顯著差異；靜脈組環磷酰胺累積量顯著低於口服組（8.2 g對15.9 g，P<0.001）；靜脈組白細胞減少率顯著低於口服組（相對危險比0.41，95%CI 0.23～0.71）。
上述結果提示，靜脈環磷酰胺的誘導緩解效果與口服環磷酰胺相同，但在相同時間內，前者環磷酰胺累積量和副作用發生率均較後者低。
2 MEPEX研究ANCA相關小血管炎伴腎損害血漿置換可改善患者的腎髒預後
在ANCA相關小血管炎的治療中，血漿置換已被廣泛用於合並肺出血及抗腎小球基底膜抗體（anti-GBM Ab）陽性的患者，可顯著減輕及停止肺出血和改善腎髒預後。此外，血漿置換亦可用於伴嚴重腎損害的單純ANCA陽性患者。本次大會公布了EUVAS牽頭的MEPEX研究結果。
137例伴活檢證實血管炎所致嚴重腎損害、血肌酐（Scr）>500 μmol/L的ANCA相關小血管炎初診患者被隨機分為兩組。70例患者接受7次血漿置換治療，67例患者接受1000 mg靜脈甲基潑尼鬆龍連續3次衝擊治療，兩組口服環磷酰胺和激素方案相同。研究一級終點為治療3個月時脫離透析的患者比例，二級終點為治療1年後腎髒及患者存活率和嚴重副作用發生率。
結果顯示，在治療3個月後，血漿置換組69%的患者腎功能穩定並可脫離透析，而激素衝擊組僅49%的患者可脫離透析（P=0.02）；血漿置換可使腎髒死亡率降低24%（從43%降至19%）。1年後血漿置換組和激素衝擊組患者的生存率分別為73%和76%，嚴重副作用發生率分別為50%和48%，無顯著差異。
上述結果提示，對伴嚴重腎損害的ANCA相關小血管炎患者，血漿置換在改善腎髒預後方麵優於激素衝擊，但在患者生存率和嚴重副作用方麵與後者無差異。
3 ALMS研究誘導緩解LN MMF與環磷酰胺等效
美國食品與藥物管理局（FDA）開展了一項國際性、多中心RCT，即ALMS研究，旨在觀察MMF在LN的誘導和維持緩解中的作用。本次大會公布了誘導緩解期結果。
370例經活檢證實的Ⅲ型、Ⅳ型或Ⅴ型LN患者被隨機分為兩組，其中185例接受MMF（目標劑量3 g/d），185例接受靜脈環磷酰胺[每月1次，每次0.5～1.0 g/m2]，兩組患者均接受起始劑量＜60 mg/d並逐漸減量的口服激素治療。一級研究終點為尿蛋白/肌酐比的下降程度和血肌酐，二級終點包括腎髒完全緩解率、其他係統疾病活動度和受損情況及副作用。
結果顯示，兩組間一級和二級終點均無顯著差異。因此，在LN誘導緩解治療中，MMF可作為環磷酰胺的替代選擇，但並不優於後者。
4 RITUXVAS和RITUXILUP研究ANCA相關小血管炎和LN利妥昔單抗可作為治療選擇
近年來，多項新型生物製劑治療ANCA相關小血管炎和SLE的RCT陸續開展。這些藥物包括B細胞拮抗劑、B和T細胞活化阻斷劑、腫瘤壞死因子（TNF）阻斷劑、白介素-10（IL-10）阻斷劑和補體抑製劑等。其中研究最多、應用最廣的是B細胞表麵標誌物CD20的單克隆抗體，即利妥昔單抗（rituximab）。利妥昔單抗用於ANCA相關小血管炎和係統性紅斑狼瘡（SLE）的研究分別為RITUXVAS和RITUXILUP研究，會議公布了兩項研究的初步結果。
在RITUXVAS研究中，44例ANCA相關小血管炎伴腎損害患者被分為利妥昔單抗組（33例）和對照組（11例）。初步結果顯示，在治療6個月後，兩組在緩解率和副作用方麵無顯著差異。這提示雖然利妥昔單抗並不優於環磷酰胺，但可作為難治性小血管炎的備選治療方案。
在RITUXILUP研究中，29例LN患者接受利妥昔單抗和甲潑尼龍治療，維持期單用MMF。結果顯示，治療1年後，79%的患者達到緩解。該研究提示，在LN誘導緩解期，利妥昔單抗作為附加方案可能減少激素使用劑量。
5 其他誘導緩解SLE所致膜性腎病環孢素與環磷酰胺等效，但複發率較高
部分SLE患者的膜性腎病長期無法緩解，病死率和腎髒死亡率均較高，治療困難。本次大會公布的一項RCT旨在探索環孢素用於SLE所致膜性腎病誘導緩解期的療效。
42例患者被隨機分為3組，治療組接受11個月環孢素治療，或隔月1次、共6次靜脈環磷酰胺治療，對照組接受隔日口服激素治療。研究終點為治療1年後蛋白尿緩解率。
研究顯示，在治療1年後，對照組、環磷酰胺組和環孢素組患者的緩解率分別為27%、60%和83%，即與單用激素相比，環磷酰胺和環孢素均使患者緩解率顯著升高，且兩者無顯著差異。
但在10年隨訪中，環孢素組患者複發率顯著高於環磷酰胺組，兩組副作用無顯著差異。研究提示，在SLE所致膜性腎病的誘導緩解治療中，環孢素可作為環磷酰胺的替代選擇，但複發率較高。
