【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：透明細胞腎癌(ccRCC)作為腎癌中最常見的亞型，盡管免疫檢查點抑製劑(ICIs)的應用已顯著改善了患者生存期，但治療響應的異質性及原發性耐藥問題仍是當前治療領域麵臨的重大挑戰。此外，腸道微生物組與腫瘤免疫微環境之間的相互作用逐漸成為研究熱點，其對ICIs療效的潛在影響，可能為ccRCC的治療提供新的視角。

2024年6月，Nature Medicine雜誌發表了題為“Cabozantinib and Nivolumab with or without live bacterial suPPlementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized Phase 1 trial”一文，探索酪氨酸激酶抑製劑(TKI)聯合ICIs治療中腸道微生物組作用，結果揭示了CBM588在接受卡博替尼和納武利尤單抗在初治患者中臨床活性。

研究方法

該研究是一項單中心、隨機、開放標簽的Ⅰ期臨床試驗，旨在評估CBM588(一種促進雙歧杆菌生長的活菌產品)作為一線治療，與卡博替尼(Cabozantinib)和納武利尤單抗(Nivolumab)聯用在局部晚期或轉移性腎細胞癌(mRCC)患者中的安全性和初步療效。研究共納入30名經組織學確認的透明細胞、乳頭狀或肉瘤樣成分的mRCC患者，這些患者既往未接受過 mRCC 全身治療且 Karnofsky 體能狀態≥ 70%，隨機(2:1比例)分配至實驗組(20名患者)和對照組(10名患者)。參與者每天口服卡博替尼(40 mg)，每月一次通過靜脈輸注接受納武利尤單抗(480 mg)，實驗組的參與者還每天兩次口服CBM588(80毫克)，持續13周。

研究結果

研究結果顯示，雖然加入CBM588並未達到主要終點，即在治療13周時雙歧杆菌屬(Bifidobacterium sPP.)的相對豐度變化，但在接受CBM588治療的19名患者中，客觀緩解率(ORR)達到了74%，高於對照組的20%(P= 0.01)。6個月的無進展生存期(PFS)在實驗組和對照組分別為84%和60%。在安全性方麵，兩組的3級或4級不良事件的發生率相似，均為40%，表明CBM588的添加並未增加治療的毒性。

腸道微生物組變化分析

研究未能觀察到CBM588對雙歧杆菌屬(Bifidobacterium sPP.)相對豐度的顯著影響，這與預期的主要終點不符。然而，通過ANCOM-BC分析，發現實驗組在治療13周時，未分類的瘤胃球菌屬(Ruminococcaceae genera)的豐度有所增加，這可能與改善的臨床結果相關。

功能代謝通路差異分析

研究通過ANCOM-BC 分析還獲得了有關基線和第 13 周表達的功能代謝途徑差異：實驗組和對照組處理後共發現7條和9條功能代謝通路差異表達(LFC>1，P<0.05)。其中，接受卡博替尼+納武利尤單抗+CBM588的參與者的樣本顯示，甲萘酚-8生物合成III(LFC= 1.83，P= 0.03和q= 1)和1,4-二羥基-6-萘甲酸酯生物合成II(LFC= 1.55，P= 0.03和q= 1)的超通路相對富集，同時還顯示出硫氨基酸生物合成的超通路(LFC= -1.82，P= 0.006和q= 1)和3-羥基苯乙酸酯降解(LFC= −1.08，P= 0.02，q= 1);在對照組中，處理後觀察到丙酮酸發酵為丙酮的途徑富集(LFC= 1.25，P= 0.02和q= 1)以及甲萘醇生物合成和GABA分流的六種超通路(LFC= -1.23，P= 0.02和q= 1)和4-氨基丁酸酯降解V(LFC= -1.56，P= 0.02和q= 1)。

臨床療效評估

實驗組的客觀緩解率(ORR)顯著高於對照組，74%(14/19)對比20%(2/10)，P值為0.01，實驗組靶病灶的中位減少率為42%(range，17%-94%)，而對照組為20%(range，11%-100%)，顯示出CBM588的添加對治療響應的積極影響。此外，6個月的無進展生存期(PFS)在實驗組和對照組分別為84%和60%，表明實驗組患者的疾病控製更為持久。

安全性與耐受性分析

兩組的3級或4級不良事件(AEs)發生率均為40%，顯示出CBM588添加至卡博替尼和納武利尤單抗的治療方案中具有良好的耐受性，並未增加治療相關的毒性。

細胞因子水平變化和免疫細胞群體分析

在CBM588治療組中，觀察到IL-12、IL-13、eotaxin、GM-CSF和IFNγ等細胞因子水平從基線到治療13周的顯著變化，而對照組未觀察到這種變化。這可能表明CBM588對宿主免疫反應的調節作用。盡管CBM588組在治療期間未觀察到CD8+ T細胞和CD4+調節性T細胞群體的顯著變化，但這些數據提供了對CBM588免疫調節作用的初步了解。

總結討論

研究表明CBM588可以補充基於ICI的方案(作為ICI雙聯療法或與VEGFR-TKI聯合使用)用於mRCC的一線治療。盡管CBM588未能顯著增加雙歧杆菌屬的豐度，但其對臨床療效的顯著改善提供了初步信號，這可能與CBM588對腸道微生物組其他成員的影響有關。此外，研究還觀察到CBM588治療組在治療期間某些細胞因子水平的變化，這可能與免疫調節作用有關，並且由於添加CBM588似乎不會增加治療的毒性，因此這種LBP可能代表了一種安全的方法。

參考文獻：

Ebrahimi H, Dizman N, Meza L, et al. Cabozantinib and Nivolumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial[J].Nat Med. Published online June 28, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03086-4

“醫學論壇網”發布醫學領域研究成果和解讀，供專業人員科研參考，不作為診療標準，使用需根據具體情況評估。

編輯：連翹

二審：石頭

三審：清揚

排版：半夏