【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：本文深入探討了卡他蛋白S在IgA腎病中的潛在作用，為診斷和治療這一複雜疾病提供了獨特的視角和全新的策略。
IgA腎病(IgAN)是全球最常見的腎小球腎炎形式之一，盡管已有多種治療手段，但IgAN的預後依然不佳，患者最終可能發展為終末期腎病。長期以來，缺乏有效的診斷標誌物和治療靶點是該領域麵臨的主要挑戰。近年來，隨著分子生物學和免疫學研究的進展，越來越多的研究集中在揭示IgAN的病理機製和尋找新的治療策略上。特別是針對IgAN的免疫病理機製，研究者們發現了一些潛在的分子靶點，這為未來的診斷和治療帶來了新的希望。
2024年6月，吉林大學第一醫院腎內科許鍾鎬教授團隊在Frontiers in Immunology雜誌發表了一篇題為“卡他蛋白S(CTSS)在IgA腎病中的作用：一項探索其作為潛在診斷生物標誌物和治療靶點的研究”的文章，通過多中心、大樣本量的臨床試驗和一係列體外實驗，係統地探討了CTSS在IgAN中的作用，不僅揭示了CTSS在IgAN病理過程中的潛在作用，還為其作為診斷標誌物和治療靶點提供了有力的循證證據。
研究方法
本研究是一項探索性研究，旨在係統地探索卡他蛋白S(CTSS)與IgAN之間的因果關係，並評估其作為潛在診斷標誌物和治療靶點的可能性。研究采用了多變量孟德爾隨機化(MR)分析，結合免疫組織化學(IHC)染色和酶聯免疫吸附試驗(ELISA)來評估IgAN患者腎組織和血清中CTSS的表達水平。研究納入了來自GEO數據庫的73名IgAN患者和59名對照組的腎組織樣本，以及相應的血清樣本(見圖1)。主要評價指標包括CTSS在腎組織和血清中的表達差異，和其與IgAN發病風險的相關性。
研究結果
CTSS與IgAN風險的關聯性
通過單變量孟德爾隨機化分析，研究發現，CTSS水平升高與IgAN發病風險增加之間具有顯著的相關性。分析結果顯示， CTSS水平每增加一個單位，IgAN發病風險的比值比(OR)為1.041(95%CI:1.009~1.073，P=0.012，見圖2)。這一發現在多變量MR分析中得到了進一步驗證，即使在控製了其他卡他蛋白的影響後，CTSS水平的升高依然與IgAN風險增加顯著相關(OR=1.037，P=0.020， 95%CI:1.006~1.069，見圖3)。上述結果表明，CTSS可能是IgAN的一個潛在風險因素。
CTSS在IgAN患者腎組織和血清中的表達
通過免疫組織化學(IHC)染色和酶聯免疫吸附試驗(ELISA)，研究人員進一步檢測了IgAN患者腎組織和血清中CTSS的表達水平。結果顯示，與健康對照組相比，IgAN患者的腎組織和血清中CTSS表達顯著升高(見圖4)。IHC分析顯示，IgAN患者的腎小管上皮細胞微絨毛中CTSS表達顯著增加，這種高表達在IgAN患者中是獨特的，與其他幾種原發性腎病(如膜性腎病、輕微病變病和局灶節段性腎小球硬化)相比具有特異性。ELISA檢測結果也證實了IgAN患者血清中CTSS水平顯著高於健康對照組。
CTSS作為診斷標誌物的潛力
通過GEO數據庫中的微陣列數據，研究人員評估了CTSS作為IgAN診斷標誌物的潛力，並構建了接收者操作特征(ROC)曲線。結果顯示，CTSS的ROC曲線下麵積(AUC)為0.830(95% CI 0.750–0.895)，表明其具有較高的診斷效能(見圖5)。相比之下，其他卡他蛋白的AUC均低於0.8，這進一步凸顯了CTSS在IgAN診斷中的潛在價值。
CTSS在IgAN發病機製中的角色
通過基因集變異分析(GSVA)和基因集富集分析(GSEA)，研究人員發現，CTSS在IgAN患者中與多種生物學過程具有相關性。GSEA結果顯示，CTSS高表達與IgAN患者中粒細胞遷移、髓樣白細胞激活和中性粒細胞遷移等過程顯著相關。GSVA分析則揭示了CTSS與多種代謝途徑的激活有關，如亞油酸代謝、賴氨酸降解和苯丙氨酸代謝。這些結果表明，CTSS可能通過影響免疫相關過程和代謝途徑參與IgAN的發病。
CTSS與免疫細胞浸潤的關係
研究人員還通過CIBERSORT算法分析了CTSS與IgAN患者腎組織中免疫細胞浸潤的關係。結果顯示，CTSS表達與單核細胞和γδT細胞的浸潤呈正相關，而與漿細胞、調節性T細胞(Tregs)、記憶B細胞、M1型巨噬細胞和CD4+記憶靜息T細胞的浸潤呈負相關。這些發現進一步支持了CTSS在IgAN免疫失調中的關鍵作用。
通過分子對接和虛擬篩選，研究人員最終從FDA批準的藥物庫中篩選出了卡莫司他、cKit-IN-1和莫西他汀作為靶向CTSS的潛在治療藥物。這些藥物的發現為IgAN的治療提供了新的策略和希望。
總結
本研究係統性地探討了CTSS在IgAN中的作用，並從分子層麵揭示了其作為診斷標誌物和治療靶點的潛力。研究不僅通過MR分析確立了CTSS與IgAN之間的因果關係，還通過臨床驗證和生物信息學分析深入探討了其在IgAN發病機製中的角色。此外，通過分子對接和虛擬篩選，研究為IgAN的治療提供了新的潛在藥物候選，為未來的臨床應用和藥物開發提供了重要參考。盡管研究在樣本選擇和幹預措施上存在一定的局限性，但其在IgAN研究領域的貢獻和啟示是顯而易見的。未來，進一步的臨床試驗和機製研究將有助於驗證CTSS作為IgAN治療靶點的有效性和安全性。
參考文獻
FU S, WU M, CHENG Y, et al. Cathepsin S (CTSS) in IgA nephropathy: an exploratory study on its role as a potential diagnostic biomarker and therapeutic target[J]. Front Immunol. 2024, 15:1390821. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1390821.
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編輯：連翹
二審：石頭
三審：清揚
排版：半夏
