【CMT&CHTV 文獻精粹】
導語：本文詳細解讀了孟德爾隨機化方法在IgA腎病的新藥物靶點發現中的應用優勢，為IgA腎病治療策略提供了科學依據，也為創新藥物的研發指出了新的方向。
IgA腎病(IgA Nephropathy, IgAN)是全球範圍內最常見的原發性腎小球腎炎之一。盡管近年來在其病因學和病理機製的研究上取得了顯著進展，但臨床治療依然主要依賴於生活方式調整、血壓嚴格控製以及非特異性的抗蛋白尿或免疫抑製藥物。這些支持性治療手段雖然能夠緩解症狀，但並未觸及疾病的根本。隨著對IgA腎病機製的深入探究，研究者們越來越意識到，將基礎科學發現轉化為具體的幹預策略和治療靶點是實現疾病治療突破的關鍵。近年來，通過檢測循環血漿蛋白來識別疾病活動的關鍵生物標誌物，並以此探索潛在治療靶點，已成為研究熱點。然而，這一領域的研究仍麵臨重大挑戰，尤其是在確定這些生物標誌物與疾病之間的因果關係方麵。
2024年7月，美國腎髒病學會(ANS)官方期刊Journal of the American Society of Nephrology發表了一篇題為“孟德爾隨機化(Mendelian Randomization, MR)揭示IgA腎病的藥物靶點”的述評，詳細闡述並分析了利用MR方法識別IgA腎病潛在藥物靶點的新途徑，不僅為該領域帶來了新的研究視角，也為未來臨床針對性治療提供了可能的解決方案。
MR方法在IgA腎病研究中的應用
MR方法是一種統計學手段，通過分析基因變異與疾病之間的關聯，推斷因果關係。這種方法在心血管疾病和代謝特征的疾病機製和治療靶點研究中已經取得了顯著成果。作者通過MR方法及遺傳變異與蛋白表達之間的相關性，探索了IgA腎病的潛在治療靶點(見圖1)。此外，作者還應用了大規模的IgA腎病全基因組關聯研究(GWAS)數據和蛋白定量性狀位點(pQTL)數據，進行了首次蛋白質組範圍的MR研究。
歐洲與東亞血統人群的蛋白-疾病關聯分析
在對歐洲血統人群的分析中(見圖2)，作者發現了顯示出因果關係的184個蛋白-疾病組。而在東亞血統人群中，這一數字僅為13。盡管兩者的GWAS樣本量相似，但由於歐洲患者可用的蛋白質組數據量更大，因此東亞血統人群的分析結果較少。特別值得注意的是，CFHR1和FCRL2兩個蛋白-疾病對在兩種血統中都顯示出一致的效應方向。
血漿蛋白與IgA腎病易感性的顯著關聯
在歐洲血統的人群中，經過假發現率(FDR)校正後，作者發現了與IgA腎病的易感性顯著相關的九種蛋白。其中，CFHR3、CFHR1、ERP29和FCGR3A的血漿水平升高與IgA腎病的高風險相關，而TNFRSF13B、INPP5D、FCRLB、CXCL5和NFKB1的血漿水平升高則與降低風險相關。這些發現為臨床診斷和治療提供了新的生物標誌物和可能的藥物靶點。
共定位分析驗證MR結果
為進一步驗證MR分析的結果，作者進行了共定位分析(見圖3)。共定位分析是一種統計方法，用於確定兩個或多個基因位點是否共享因果變異。在歐洲血統人群中，共定位分析強烈支持13種蛋白與IgA腎病的關聯(見圖3)。其中，10種蛋白有相應的表達定量性狀位點(eQTL)數據。多重性狀共定位分析顯示，INPP5D、ERP29、ERAP2、TNFRSF13B和EPB41這五種蛋白在基因表達、血漿蛋白水平和IgA腎病風險之間存在共享的因果變異。
研究局限性與未來研究方向
盡管MR分析提供了強有力的因果證據，但作者指出，仍需要進一步的功能驗證來確認這些蛋白在IgA腎病中的作用及其作為藥物靶點的適用性。此外，研究的橫斷麵設計限製了對因果關係的明確推斷，未來需要縱向研究來更好地理解IgA腎病的因果和進展機製。盡管存在這些限製，但該研究通過揭示不同種族人群中IgA腎病的分子基礎和致病途徑，強調了遺傳學在理解複雜疾病中的價值，並為未來的臨床研究和治療提供了新的方向。
總結
本文通過孟德爾隨機化方法，結合全基因組關聯研究(GWAS)和蛋白定量性狀位點(pQTL)數據，首次進行了IgA腎病的蛋白質組範圍研究，揭示了多個與IgA腎病相關的蛋白。研究發現，CFHR3、CFHR1、ERP29和FCGR3A的血漿水平升高與IgA腎病高風險相關，而TNFRSF13B、INPP5D、FCRLB、CXCL5和NFKB1的血漿水平升高則與降低風險相關。這些發現不僅為IgA腎病的診斷提供了新的生物標誌物，也為臨床治療提供了潛在的藥物靶點。通過對不同種族人群的比較分析，文章還強調了遺傳學在理解複雜疾病中的重要性，並為未來的個性化醫療提供了方向。盡管研究存在一定的局限性，但其結果無疑為IgA腎病的研究和治療提供了寶貴的科學依據和新的思路。
參考文獻
KHAN A, LIM TY, SANNA-CHERCHI S. Mendelian randomization unveils drug targets for IgA nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol. 2024 Jul 12. DOI: 10.1681/ASN.0000000000000434.
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編輯：連翹
二審：石頭
三審：清揚
排版：半夏
