作為人體的重要器官之一，腎髒的重要性不言而喻。據國家衛健委數據顯示，預測到2040年，慢性腎髒病將成為全球第五位的致死病因。而慢性腎病在我國發病率高達10.8%，患者人數超過1億。因此，亟需找到針對腎功能損害的療法，一些科學家們將目光聚焦在恢複腎髒的再生能力上。
近日，來自Duke-NUS醫學院、新加坡國家心髒中心(NHCS)的科學家和德國的科學家合作研究：首次表明，再生療法恢複受損的腎功能可能很快就會成為現實。這項研究發表在《自然通訊》(Nature Communications)上，題目為“Targeting endogenous kidney regeneration using anti-IL11therapy in acute and chronic models of kidney disease”，該團隊發現，阻斷一種名為白介素-11(IL-11)的損傷性瘢痕調節蛋白可以使受損的腎細胞再生，恢複因疾病和急性損傷而受損的腎功能。
研究人員將EGFP基因敲入小鼠的IL11基因座，急性腎損傷後三天，在近端腎小管上皮細胞中檢測到了強大的EGFP信號，隨後減弱。主成分分析(PCA)揭示了整個時間過程中基因表達的變化(下圖e)。通過分子標記數據庫(MSigDB)分析基因表達，表明IL11在腎小管上皮細胞中誘導促炎和間充質基因。
圖注：自分泌L11活性通過激活STAT3和ERK，在腎小管上皮細胞中啟動促炎和間充質程序。(來源：Widjaja, A., et al. 2022)
在證實了急性腎損傷期間IL11上調後，研究人員在IL11缺失小鼠(KO)及野生型對照小鼠(WT)中誘導了急性腎損傷，並研究了信號效應、部分上皮-間質轉化(pEMT)標記物以及腎髒形態和功能(下圖a)。結果發現。野生型鼠腎髒中的IL11 mRNA和IL11蛋白水平增加，而在IL11缺失小鼠中則未檢測到(下圖b)。葉酸(FA)誘導的腎髒損傷後28天，與IL11缺失小鼠相比，野生型小鼠的腎髒明顯更小、重量更輕、膠原蛋白含量更高，且纖維化程度更高，即腎損傷越明顯(下圖c)。
圖注：IL11敲除小鼠在急性腎損傷後不受上皮-間質轉化和腎髒病理學的影響。(來源：Widjaja, A., et al. 2022)
接下來，研究人員探究了中和IL11抗體(X203)否會在嚴重急性腎損傷後保護腎髒結構和功能。通過生化(羥脯氨酸測定，HPA)和組織學分析，發現X203治療方案導致腎膠原減少，並呈現劑量依賴性(下圖b、c)。而且，抗TGFβ會引起腎損傷後的炎症，而抗IL11不引起炎症。
圖注：X203、MAB218和抗TGFβ對急性腎損傷後腎表型的治療比較。(來源：Widjaja, A., et al. 2022)
隨後，研究人員詳細地探討了IL11在腎近端腎小管上皮細胞中的具體作用，並確定了在小鼠中的發現可以關聯到人類。在信號水平上，TGFβ1和IL11均增加了pERK、pp90RSK、pGSK3β、SNAI1、ZEB和αSMA的表達，並下調了E-Cadherin、Cyclin D1和PCNA(下圖b)。
這些數據表明，IL11通過驅動ERK/p90RSK/GSK3β/SNAI1軸，對人腎近端腎小管上皮細胞的部分上皮-間質轉化具有普遍依賴性(下圖f)。簡單來說，IL11刺激人腎小管上皮細胞間質轉化，從而進一步發生纖維化。X203和中和IL11RA抗體(X20921，31)抑製了TGFβ1對信號傳導和部分上皮-間質轉化表型的影響，但不抑製IgG，表明TGFβ2對部分上皮-間質轉化的誘導依賴於人腎近端腎小管上皮細胞中的IL11(下圖b)。
圖注：自分泌IL11活性導致人腎近端腎小管上皮細胞的間充質轉化，近端腎小管上皮細胞的旁分泌IL11活性刺激肌成纖維細胞。(來源：Widjaja, A., et al. 2022)
綜合這些實驗，研究人員總結道，中和IL11抗體可用於治療急性腎損傷、治療單側輸尿管梗阻、逆轉慢性腎病。從機製來看，IL-11會引發肝髒、肺和心髒等其他器官的瘢痕形成。來自腎近端腎小管上皮細胞的旁分泌IL11活性會激活腎成纖維細胞，該蛋白在腎髒損傷後引發一係列分子過程，從而導致炎症、纖維化(瘢痕)和功能喪失。而抗-IL11療法可以逆轉腎上皮細胞間質轉化。另外，腎近端腎小管上皮細胞中IL11RA1的缺失可預防急性腎損傷的長期後遺症。
因此，通過提高腎髒的內在再生能力，我們可以恢複受損腎髒的功能。抗IL11療法可以治療腎衰竭、逆轉腎病，且在小鼠中已經證實長期使用是安全的。這些發現使得再生醫學在疾病治療上邁出意義重大的一步。
參考文獻：
Widjaja, Anissa A., et al. "Targeting endogenous kidney regeneration using anti-IL11 therapy in acute and chronic models of kidney disease." Nature Communications 13.1 (2022): 7497.
