腎結石是泌尿外科最常見的臨床疾病之一。大約80%的腎結石由草酸鈣(CaOx)晶體組成，這些晶體逐漸沉積在髓質集管或腎間質中，引起腎鈣質沉著症。

2023年1月27日，武漢大學徐華團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=38)在線發表題為“Metformin suppresses calcium oxalate crystal-induced kidney injury by promoting Sirt1 and M2 macrophage-mediated anti-inflammatory activation”的研究論文，該研究表明二甲雙胍通過促進Sirt1和M2巨噬細胞介導的抗炎活化來抑製草酸鈣晶體誘導的腎損傷。

盡管CaOx腎鈣質沉著症通常是無症狀的，但它也可引起腎小管上皮細胞(TECs)的嚴重炎症和壞死。壞死的TECs釋放各種損傷相關分子模式(DAMPs)，通過激活Toll樣受體4 (TLR4)和分泌IL-1β誘發腎壞死性炎症，觸發促炎M1巨噬細胞(M1Ms)，然後放大CaOx誘導的腎損傷，進一步誘導晶體沉積，最終導致終末期腎髒疾病。然而，關於腎髒晶體形成的藥物治療的信息仍然有限。因此，控製腎髒炎症有望緩解CaOx誘導的炎症反應和炎症相關小管細胞損傷。

原則上，CaOx晶體誘導的炎症反應涉及不同的下遊效應物。因此，靶向特定的細胞因子甚至信號通路可能不足以緩解腎損傷。二甲雙胍(Met)是一種多效性藥物，主要作用於氧化應激和炎症。據報道，在急性或慢性腎髒疾病中，它可以保護腎小管細胞免受炎症、凋亡、活性氧應激和內質網應激的影響。Sirtuin1 (Sirt1)是一種NAD+依賴的蛋白質去乙酰化酶，它被Met介導的促進NAD+和NAD+/NADH比值顯著激活，並參與各種細胞過程，如抑製炎症、增強M2M?極化、減少氧化應激和維持線粒體功能。Met是否可以通過炎症信號級聯係統地調節誇張的免疫反應，是否可以作為一種治療CaOx引起的腎損傷的藥物亟待確定。

Met通過激活Sirt1和M2M?s極化來減弱CaOx腎鈣質沉積引起的晶體沉積和腎炎症損傷

在該研究中，作者試圖了解Sirt1調控的潛在途徑，並探索Met調控CaOx腎鈣質沉著症的機製。作者增加Met劑量預處理小鼠3天，之後建立CaOx腎鈣質沉著模型7天(同時進行Met治療)。第10天，隨著Met濃度的增加，CaOx晶體沉積減少。重要的是，Met以劑量依賴的方式減弱了CaOx腎鈣質沉著症引起的TECs的腎損傷。在同濟醫院行腎切除術的患者中，Sirt1在Randall 's斑塊中的表達低於正常腎乳頭的表達。

綜上所述，Met可以通過促進Sirt1的激活和M2Ms極化來減輕CaOx腎鈣質沉積小鼠模型的腎損傷。Met聯合某些抗草酸藥物可能提供更有效的治療和預防CaOx腎鈣質病複發。總之，該研究提供了強有力的證據，支持在臨床環境中使用Met的治療和預防潛力。

原始出處：

Liu， H.， Duan， C.， Yang， X. et al. Metformin suppresses calcium oxalate crystal-induced kidney injury by promoting Sirt1 and M2 macrophage-mediated anti-inflammatory activation. Sig Transduct Target Ther 8， 38 (2023). https：//doi.org/10.1038/s41392-022-01232-3.