在病毒感染時，細胞質模式識別受體檢測病毒核酸並激活連接蛋白VISA/MAVS-或MITA/ sting介導的先天性抗病毒反應。然而，先天抗病毒反應是否以及如何受到神經元內分泌功能的調節尚不清楚。

2023年1月5日，武漢大學舒紅兵與胡明明共同通訊在Cellular & Molecular Immunology(IF=22)雜誌在線發表題為“β-adrenoreceptor-triggered PKA activation negatively regulates the innate antiviral response”的研究論文，該研究發現病毒感染降低了β-腎上腺素能激素腎上腺素和去甲腎上腺素的血清水平以及它們的受體ADRB1和ADRB2的細胞水平。研究進一步表明，腎上腺素/去甲腎上腺素水平的增加以ADRB1-/2依賴的方式抑製先天抗病毒反應。機製上，腎上腺素/去甲腎上腺素刺激激活下遊激酶PKA，催化MITA在S241、S243和T263位點的磷酸化，抑製MITA的激活，抑製DNA病毒的先天免疫應答。此外，PKA在T54位點磷酸化VISA可拮抗RNA病毒的先天免疫應答。

總之，這些發現揭示了腎上腺素/去甲腎上腺素對先天性抗病毒反應的調節機製，並為在緊張和焦慮促進情況下增加宿主對病毒感染的易感性提供了可能的解釋。

先天免疫反應是宿主抵禦病毒感染的第一道防線。微生物中結構保守的病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)被宿主模式識別受體(host pattern-recognition receptor, PRRs)識別，從而誘導I型幹擾素(type I interferons, IFNs)、促炎細胞因子和其他下遊效應基因。最重要的病毒PAMPs是病毒核酸，包括病毒DNA和/或RNA。在RNA病毒感染過程中，細胞質病毒RNA被細胞質RIG-I樣受體(RIG-I-like receptor, RLR)家族成員感知，包括維甲酸誘導I型基因(retinoic acid-induced gene-I, RIG-I)和黑色素瘤分化相關基因5 (melanoma differentiation-associated gene 5, MDA5)，它們被招募到線粒體相關適配器蛋白，稱為病毒誘導信號適配器(virus-induced signaling adaptor, VISA，也稱為MAVS, IPS-1和Cardif)，傳遞信號。VISA是一個中心平台，激活下遊的TAK1- IKKβ和TBK1/IKKε激酶，導致轉錄因子NF-κB和IRF3的激活和I型IFNs的誘導。

在哺乳動物細胞中，最廣泛表達和激活的細胞質病毒DNA傳感器是cGMP-AMP (cGAMP)合成酶(cGAMP synthase, cGAS)。DNA與cGAS的接合引發活性位點的構像變化，催化ATP和GTP合成第二信使cGAMP，進而結合並激活IRF3激活的內質網(endoplasmic reticulum, ER)膜相關適配蛋白中介(MITA，也稱為STING)。激活的MITA通過ER-高爾基中間室(ER-Golgi intermediate compartment, ERGIC)從ER轉移到核周點狀結構。在這個過程中，MITA招募TBK1和IRF3，導致IRF3的磷酸化和I型IFNs的誘導。I型IFNs進一步通過JAK-STAT途徑誘導下遊抗病毒基因的表達，導致先天抗病毒反應。

壓力和焦慮會增加人類感染病毒的脆弱性，如幾種不同的呼吸道病毒株。然而，這種易感性背後的機製仍然知之甚少。在生理條件下，急性壓力或焦慮會激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(hypothalamus-pituitary-adrenal cortex, HPA)軸和交感神經係統(sympathetic nervous system, SNS)，導致應激激素的產生，包括糖皮質激素、腎上腺素和去甲腎上腺素。

近年來，應激激素對適應性免疫和炎症的調節已被報道。例如，多項研究揭示了糖皮質激素在脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導的炎症反應和T輔助細胞1 (T helper 1, Th1)分化中的抑製作用。此外，兒茶酚胺已被證明可以抑製LPS誘導的細胞因子和趨化因子的表達。去甲腎上腺素通過受體ADRB1/2抑製小鼠腸上皮內淋巴細胞和巨噬細胞中IFN-γ和TNFα的產生。最近，有報道稱ADRB2信號通路可下調肝髒自然殺傷細胞(natural killer, NK)中IFN-γ的產生，以降低宿主對小鼠巨細胞病毒(murine cytomegalovirus, MCMV)感染的抗性。然而，壓力激素是否調節先天抗病毒反應尚不清楚。

在這項研究中，研究人員發現病毒感染後小鼠應激激素腎上腺素和去甲腎上腺素的水平及其受體ADRB1/2的mRNA水平下調。此外，研究發現腎上腺素/去甲腎上腺素- ADRB1/2軸激活蛋白激酶A (protein kinase A, PKA)， PKA反過來磷酸化先天免疫信號適配器MITA或VISA，抑製其活性，最終導致先天抗病毒反應的抑製。

研究表明，腎上腺和神經末梢分泌的腎上腺素和去甲腎上腺素在未感染狀態下與受體ADRB1/2結合並激活下遊激酶PKA。PKA在RNA病毒感染後在T54位點磷酸化先天免疫信號轉導蛋白VISA，在DNA病毒感染後在S241、S243和T263位點磷酸化MITA。這種磷酸化反應抑製了VISA或MITA觸發下遊TBK1或IRF3激活抗病毒基因表達的能力。

進一步研究表明，病毒感染後，腎上腺素和去甲腎上腺素及其受體水平顯著降低，從而抑製了腎上腺素和去甲腎上腺素對VISA-/ MITA介導的抗病毒先天免疫信號通路的抑製作用。病毒感染如何導致腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌減少及其受體的下調，需要在未來的研究中進一步研究。

總的來說，這項研究揭示了體液腎上腺素和去甲腎上腺素對先天性抗病毒反應的保守和共同的調節機製。這一機製可能解釋了I型幹擾素在未感染狀態下如何維持在基礎水平，並為病毒感染後的先天性抗病毒免疫提供了一個檢查點。調控這一機製可能有助於開發新的治療傳染病和炎症疾病的方法。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41423-022-00967-x