狼瘡性腎炎(LN)是係統性紅斑狼瘡(SLE)最常見並發症，其臨床表現複雜多樣，治療效果和預後異質性大。遺傳變異是LN發生和臨床表型異質性的根本原因。從遺傳變異角度解析LN發生發展新機製，探索新型幹預靶點和治療手段，是提高LN精準診治能力的重要途徑。

2022年10月20日，東部戰區總醫院國家腎髒疾病臨床醫學研究中心劉誌紅院士團隊在Journal of the American Society of Nephrology雜誌上發表文章《A New DDX58 Pathogenic Variant Causes Lupus Nephritis Due to RIG-I Hyperactivation and its Clinical Implication》，利用中國特殊類型LN患者的全外顯子測序分析數據，發現了DDX58基因遺傳突變，在闡明其通過介導IFN-I通路過度激活引起LN的致病機製基礎上;證明其靶向幹預藥物可以有效發揮治療作用。研究在解析LN致病新基因，闡明其分子機製的同時，為未來開展基於分子機製的LN靶向性幹預提供了有力依據。

圖一：東部戰區總醫院國家腎髒疾病臨床醫學研究中心劉誌紅院士、浙江大學生研院周青教授為共同通訊作者，浙江大學醫學院博士生彭嘉惠、浙江大學生研院王宇沙、韓旭，東部戰區總醫院國家腎髒疾病臨床醫學研究中心張昌明為共同第一作者。

狼瘡性腎炎(LN)是SLE最常見並發症，發病機製複雜，臨床異質性強，治療反應迥異。遺傳變異在LN發生發展中發揮了決定性作用。特殊類型的LN患者，其發病年齡早、具有SLE家族史，並合並一些特殊臨床表現如癲癇、銀屑病等，這均提示其具有特殊的遺傳背景。有基於此，劉誌紅院士團隊從特殊類型LN患者入手，對1376例患者進行了全外顯子測序研究，發現有5個特殊類型LN家係中存在共同的基因突變--DDX58 R109C，且進一步生物信息學分析證實其可能是新的LN致病突變。

機製研究發現，DDX58 R109C突變可以解除RIG-I蛋白自抑製，上調RIG-I蛋白的K63泛素化水平，促進RIG-I蛋白形成寡聚體，增強與下遊MAVS的相互作用，以及促進MAVS聚集，從而激活RIG-I-MAVS介導的I型幹擾素信號通路導致腎髒損害。

圖二：DDX58 R109C致病機製示意圖

為進一步觀察DDX58 R109C突變是否可以作為LN個體化幹預靶點。研究團隊在闡明其致病機製基礎上，選擇作用於幹擾素信號通路的JAK抑製劑--巴瑞替尼，對攜帶突變的患者進行靶向幹預。經過6個月治療，患者不僅臨床症狀得到有效改善;其外周血單細胞測序分析也證實靶向治療可顯著降低其體內幹擾素介導的炎症信號，初步實現了攜帶突變患者的個體化靶向治療。

圖三：靶向幹預攜帶DDX58 R109C突變的LN患者效果良好

本研究基於特殊類型LN患者家係的全外顯子測序數據，發現了LN新的致病突變--DDX58 R109C，在闡明其致病機製的基礎上，證明了靶向性幹預治療的有效性。為未來開展基於分子機製的LN精準診斷和個體化治療提供了重要依據。研究工作獲得國家自然科學基金專項項目、浙江省自然科學基金、江蘇省臨床醫學中心創新平台等項目資助。

本項研究創新點

1.從特殊類型LN入手，成功解析新的LN致病基因突變。

2.係統闡明新基因突變的致病機製，為從基因組變異角度解析LN發病機製提供依據。

3.證明基於分子機製的靶向幹預治療的有效性，為未來構建LN個體化精準治療提供依據。

相關論文信息

https://jasn.asnjournals.org/content/early/2022/10/19/ASN.2022040477