通過對500多種藥物的免疫調節作用進行調查發現，SMAC是CAR -T細胞毒性的增敏劑。
基因組水平的CRISPR篩選揭示了細胞死亡受體信號對於CAR-T細胞毒性的重要性。
摘要：
嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法已被證實對於複發性/難治性B細胞惡性腫瘤具有一定療效，但仍有一定的耐藥或複發病例出現。深入了解影響CAR T細胞毒性的機製和通過小分子藥物調控的潛在機製有助於改善目前的免疫療法。
現研究人員使用了500多種小分子藥物和基因組級的CRISPR-Cas9功能缺失篩選，係統地研究了CAR T細胞毒性的藥物機製。結果顯示多種酪氨酸激酶抑製劑可通過破壞T細胞信號的轉錄活性抑製CAR T細胞毒性。相反，促凋亡小分子藥物SMAC類似物可增加急性B淋巴細胞白血病(B-ALL)和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞對抗CD19 CAR T細胞的敏感性。
CRISPR篩選通過FADD和TNFRSF10B (TRAIL-R2)作為CAR T細胞毒性的關鍵介質篩選出死亡受體信號，並闡明了SMAC類似物致敏的RIPK1依賴機製。死亡受體的表達在B細胞惡性腫瘤的基因亞型中存在差異，提示CAR T細胞的細胞毒性機製與癌症遺傳有關。
綜上所述，本研究結果提示死亡受體信號是癌細胞對CAR-T細胞毒性敏感性的重要調節因子，具有通過藥物靶向增強癌症免疫治療效果的潛力。本研究揭示了癌症藥物的免疫調節特性和影響CAR T細胞毒性的遺傳機製。
