2019年第61屆美國血液學會年會(ASH2019)於近日在美國佛羅裏達州奧蘭多召開。此次會議上，強生(JNJ)旗下楊森製藥公布了III期臨床研究MAIA(MMY3008)長期隨訪數據。該研究在不適合自體幹細胞移植(ASCT)的新診多發性骨髓瘤(NDMM)患者中開展，評估了靶向抗癌藥Darzalex(daratumumab)聯合來那度胺和地塞米鬆的三藥方案(D-Rd)的療效和安全性，並與來那度胺+地塞米鬆二藥方案(Rd)進行了對比。結果顯示，與Rd方案相比，D-Rd方案將疾病進展或死亡風險顯著降低、總緩解率(OS)顯著提高。

MAIA(MMY3008)是一項隨機、開放標簽、多中心III期研究，共入組了737例新診斷的不適合接受高劑量化療和自體幹細胞移植(ASCT)的多發性骨髓瘤患者(年齡45-90歲;中位年齡73歲)。研究中，患者隨機分配，接受Darzalex+來那度胺+地塞米鬆三藥方案(D-Rd)或來那度胺+地塞米鬆(Rd)二藥方案。D-Rd治療組中，患者接受16mg/kg劑量Darzalex：第1-2周期每周給藥一次、第3-6周期每2周給藥一次、第7周期及之後每4周給藥一次直至病情進展。主要終點是無進展生存期(PFS)。

此次ASH會上公布的長期隨訪(中位數36.4個月)的額外數據表明：與Rd方案將比，D-Rd方案繼續將疾病進展或死亡風險顯著降低≥44%(HR=0.56;95%CI:0.44-0.71;p<0.0001)。隨訪三年後，D-Rd方案組沒有新的安全問題。此外，從隨機分組到下一線治療或死亡(PFS2)的時間有利於D-Rd治療組(HR=0.69;95%CI：0.53-0.91;p=0.0079)。更新的總緩解率(ORR)，D-Rd治療組為93%、Rd治療組為82%(p<0.0001);嚴格的完全緩解(sCR)，D-Rd治療組為33%、Rd治療組為14%(p<0.0001);非常好的部分緩解或更好緩解(≥VGPR)方麵，D-Rd治療組為80%、Rd治療組為55%(p<0.0001);完全緩解或更好緩解(≥CR)方麵，D-Rd治療組為49%、Rd治療組為27%(p<0.0001)。

安全性方麵，D-Rd治療組與Rd治療組相比發生在≥10%患者中的常見3/4級治療出現的不良事件(TEAE)包括：中性粒細胞減少(51% vs 35%)、淋巴細胞減少(15% vs 11%)、肺炎(15% vs 9%)、貧血(14% vs 21%)、白細胞減少(11% vs 6%)和低鉀血症(10% vs 10%)。D-Rd治療組與Rd治療組相比最常見的嚴重TEAE是肺炎(14% vs 9%)。最常見的3/4級感染，D-Rd治療組發生率為36%，Rd治療組為27%。D-Rd治療組有9%的患者因TEAE停止治療，Rd治療組為18%。

Darzalex是全球獲批的首個CD38介導性、溶細胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結合多發性骨髓瘤及多種實體瘤細胞表麵高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種免疫介導的作用機製誘導腫瘤細胞的快速死亡，包括互補依賴性細胞毒作用(CDC)、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)和抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)以及通過細胞凋亡(apoptosis)。此外，Darzalex也已被證明能夠靶向腫瘤微環境中的免疫抑製細胞從而表現出免疫調節活性。

Darzalex由楊森生物技術公司於2012年從Genmab授權獲得了全球獨家權利，該藥是強生大力開發的一款產品，除了多發性骨髓瘤，Darzalex也有潛力治療高表達CD38分子的其他類型腫瘤，包括彌漫性大B細胞淋巴癌(DLBCL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、漿細胞性白血病(PCL)、急性髓性白血病(AML)、濾泡性淋巴瘤(FL)和套細胞淋巴瘤(MCL)等。

Darzalex於2015年11月獲批上市，目前已被批準多個治療適應症，不同國家和地區有所區別，包括：(1)Darzalex聯合硼替佐米(bortezomib)與沙利度胺(thalidomide)和地塞米鬆四藥方案(D-VTd)，一線治療符合自體幹細胞移植(ASCT)資格的新診多發性骨髓瘤(MM)患者;(2)Darzalex 聯合來那度胺和地塞米鬆三藥方案(DRd)，一線治療不符合ASCT資格的新診MM患者;(3)Darzalex聯合硼替佐米與馬法蘭和潑尼鬆四藥方案(D-VMP)，一線治療不符合ASCT資格的新診MM患者;(4)Darzalex聯合來那度胺和地塞米鬆，或聯合硼替佐米和地塞米鬆，用於既往接受過至少一種療法的MM成人患者;(5)聯合泊馬度胺和地塞米鬆，用於既往已接受至少2種療法(包括來那度胺和蛋白酶體抑製劑[PI])的MM成人患者;(6)作為一種單藥療法，用於既往已接受至少3種療法(包括一種蛋白酶體抑製劑[PI]和一種免疫調節劑[IMiD])或對PI和免疫調節劑具有雙重難治性的MM成人患者。

今年2月，Darzalex的一種分次給藥方案也獲得了FDA批準。該方案將為醫療保健專業人員在治療MM患者時根據需要做出選擇，將Darzalex首次靜脈輸注給藥由單次一次性輸注分為連續2天分次靜脈輸注。

今年7月，Darzalex皮下注射劑型在美歐申請上市。III期臨床研究數據顯示，Darzalex皮下注射製劑與Darzalex靜脈注射製劑在藥效(總緩解率：41% vs 37%，比值=1.11，95%CI:0.89-1.37)和藥代動力學方麵(daratumumab穀濃度[Ctrough]：499mg/mL vs 463mg/mL，比值=108%，90%CI:90%-122%)具有非劣效性，同時給藥耗時更短(5分鍾 vs 3小時以上)、輸液相關反應發生率更低(13% vs 35%)。

根據強生發布的2019年業績報告，Darzalex在今年前三個季度的銷售額達到了21.68億美元，較去年同期增長50.4%。醫藥市場調研機構EvaluatePharma之前預測，Darzalex在2024年的全球銷售額將達到60.33億美元，該藥也將成為推動強生未來增長的一款關鍵產品。