2019年第61屆美國血液學會年會(ASH2019)於近日在美國佛羅裏達州奧蘭多召開。此次會議上，強生(JNJ)旗下楊森製藥公布了III期臨床研究ALCYONE的總生存期(OS)數據。該研究評估了靶向抗癌藥Darzalex(daratumumab)聯合硼替佐米(bortezomib，一種蛋白酶體抑製劑)、馬法蘭(melphalan，一種烷基化化療劑)和潑尼鬆(prednisone，一種皮質類固醇)四藥方案(D-VMP)治療不適合自體幹細胞移植(ASCT)的新診多發性骨髓瘤(NDMM)患者。結果顯示，與硼替佐米+馬法蘭+潑尼鬆三藥方案(VMP)相比，D-VMP治療將死亡風險降低了40%、微小殘留病(MRD)陰性率更高。

Darzalex是根據2012年8月的協議開發，在該協議中，Genmab公司授予了強生旗下楊森生物科技開發、製造和商業化Darzalex的全球獨家授權。此次日本批準，Genmab將從楊森獲得7000萬美元的裏程碑付款。

ALCYONE(MMY3007)是一項隨機、開放標簽、多中心III期研究，共入組了706例新診斷的不適合接受高劑量化療和自體幹細胞移植(ASCT)的多發性骨髓瘤患者(年齡40-93歲;中位年齡71歲)。研究中，患者隨機分配，接受9個周期的Darzalex-VMP方案或VMP方案治療。Darzalex治療組，患者接受16mg/kg劑量Darzalex：前6周每周給藥一次(第一周期)、隨後在接下來的48周(第2-9周期)每三周給藥一次，從第9周期後繼續接受每4周給藥一次直至病情進展。主要終點是無進展生存期(PFS)。之前公布的結果顯示，與VMP治療組相比，Darzalex+VMP治療組疾病進展或死亡風險顯著降低了50%。

此次ASH會上公布的結果顯示：中位隨訪時間超過3年後，預先指定的中期分析數據表明，D-VMP治療組估計的42個月總生存率為75%，VMP治療組為62%。與VMP治療組相比，D-VMP治療組OS觀察到統計學上的顯著改善、死亡風險降低了40%(HR=0.60;95%CI:0.46-0.80，p=0.0003)。值得注意的是，兩組均未評估中位OS，隨訪正在進行中。在中位隨訪40.1個月後，D-VMP治療組的中位PFS為36.4個月，VMP治療組為19.3個月。結果還顯示，D-VMP治療組與VMP治療組相比在10萬白細胞中有1個腫瘤細胞閾值下的MRD陰性率顯著更高(28% vs 7%)。

安全性方麵，與VMP治療組相比，D-VMP治療組最常見(發生率≥3%)的3/4級治療出現的不良事件(TEAE)包括中性粒細胞減少(40.2% vs 39%)、血小板減少(34.7% vs 37.9%)、貧血(17.3% vs 19.8%)、肺炎(13% vs 4.2%)。5級TEAE方麵，D-VMP治療組發生率為6.9%、VMP治療組為5.6%。TEAE導致的停藥率，D-VMP治療組為6.9%，VMP治療組為9.3%。侵襲性第二原發腫瘤發生率，D-VMP治療組為4.9%，VMP治療組為4.5%。沒有發現新的安全問題。

Darzalex是全球獲批的首個CD38介導性、溶細胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結合多發性骨髓瘤及多種實體瘤細胞表麵高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種免疫介導的作用機製誘導腫瘤細胞的快速死亡，包括互補依賴性細胞毒作用(CDC)、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)和抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)以及通過細胞凋亡(apoptosis)。此外，Darzalex也已被證明能夠靶向腫瘤微環境中的免疫抑製細胞從而表現出免疫調節活性。

Darzalex由楊森生物技術公司於2012年從Genmab授權獲得了全球獨家權利，該藥是強生大力開發的一款產品，除了多發性骨髓瘤，Darzalex也有潛力治療高表達CD38分子的其他類型腫瘤，包括彌漫性大B細胞淋巴癌(DLBCL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、漿細胞性白血病(PCL)、急性髓性白血病(AML)、濾泡性淋巴瘤(FL)和套細胞淋巴瘤(MCL)等。

Darzalex於2015年11月獲批上市，目前已被批準多個治療適應症，不同國家和地區有所區別，包括：(1)Darzalex聯合硼替佐米(bortezomib)與沙利度胺(thalidomide)和地塞米鬆四藥方案(D-VTd)，一線治療符合自體幹細胞移植(ASCT)資格的新診多發性骨髓瘤(MM)患者;(2)Darzalex 聯合來那度胺和地塞米鬆三藥方案(DRd)，一線治療不符合ASCT資格的新診MM患者;(3)Darzalex聯合硼替佐米與馬法蘭和潑尼鬆四藥方案(D-VMP)，一線治療不符合ASCT資格的新診MM患者;(4)Darzalex聯合來那度胺和地塞米鬆，或聯合硼替佐米和地塞米鬆，用於既往接受過至少一種療法的MM成人患者;(5)聯合泊馬度胺和地塞米鬆，用於既往已接受至少2種療法(包括來那度胺和蛋白酶體抑製劑[PI])的MM成人患者;(6)作為一種單藥療法，用於既往已接受至少3種療法(包括一種蛋白酶體抑製劑[PI]和一種免疫調節劑[IMiD])或對PI和免疫調節劑具有雙重難治性的MM成人患者。

今年2月，Darzalex的一種分次給藥方案也獲得了FDA批準。該方案將為醫療保健專業人員在治療MM患者時根據需要做出選擇，將Darzalex首次靜脈輸注給藥由單次一次性輸注分為連續2天分次靜脈輸注。

今年7月，Darzalex皮下注射劑型在美歐申請上市。III期臨床研究數據顯示，Darzalex皮下注射製劑與Darzalex靜脈注射製劑在藥效(總緩解率：41% vs 37%，比值=1.11，95%CI:0.89-1.37)和藥代動力學方麵(daratumumab穀濃度[Ctrough]：499mg/mL vs 463mg/mL，比值=108%，90%CI:90%-122%)具有非劣效性，同時給藥耗時更短(5分鍾 vs 3小時以上)、輸液相關反應發生率更低(13% vs 35%)。

根據強生發布的2019年業績報告，Darzalex在今年前三個季度的銷售額達到了21.68億美元，較去年同期增長50.4%。醫藥市場調研機構EvaluatePharma之前預測，Darzalex在2024年的全球銷售額將達到60.33億美元，該藥也將成為推動強生未來增長的一款關鍵產品。