腎小球濾過率（GFR）是慢性腎髒病（CKD）診斷和分期所依據的重要功能指標。它不能直接測量，隻能用某些物質的腎髒或血漿清除率表示。　

　　臨床常用內生肌酐清除率（Ccr）估算GFR，但測量Ccr操作繁瑣，影響因素多，易出偏差。數十年前臨床學者即開始嚐試開發含肌酐及性別、年齡、身高和體重等因素的GFR估算值（eGFR）公式。　

eGFR公式為CKD分期提供了極大便利，但其缺陷促使人們不斷對其進行完善。最近發布的美國腎髒病膳食改良實驗（MDRD）公式和慢性腎髒病流行病學合作（CKD-EPI）公式就是努力的結果。　

　　在MDRD公式本土化過程中，我國和日本為公式添加的種族係數分別為1.23和0.8。同是黃種人，為何有如此大的差異？是否有種族之外的影響因素？我國和日本腎病學者已開始共同探討這一話題。　

　　為此，北京大學第一醫院左力教授闡述了eGFR公式開發曆程，並就種族係數的差異性進行評說，希望能幫助讀者正確理解eGFR公式。　

MDRD公式變化過程及流行病學應用　

　　發表於1999年的MDRD原始公式用苦味酸法測量肌酐，用接近GFR真值的碘（125I）海醇腎髒清除率作為GFR參考值（rGFR）。用於開發公式的1628例患者平均肌酐2.3 mg/dl，rGFR 39.8 ml/（min・1.73m2）。經檢測，該公式在美國人群中的準確性和精確性優於既往eGFR公式，獲得腎髒病預後生存指南（K/DOQI）的推薦。　

　　為提高準確性，研究者於2006年用更準確的同位素稀釋質譜法（IDMS-Traceable）重新測量上述1628例患者的血肌酐水平，將重新表達的MDRD公式用於美國國家健康和營養調查研究（NHANES）人群，得到eGFR<60 ml/（min・1.73m2）患病率為8.1%。　

　　大量研究證實，上述公式用於GFR正常或接近正常的人群時，所得eGFR將低於rGFR。　

　　2009年研究者將樣本量擴大到8254例，平均rGFR 68 ml/（min・1.73m2），平均肌酐1.7 mg/dl，用IDMS-Traceable法測定肌酐，再次修訂eGFR公式，得到CKD-EPI公式。該公式用於NHANES人群，得到eGFR<60 ml/（min・1.73m2）的患病率為6.7%。　

　我國eGFR協作組對MDRD公式的改良　

　　由北京大學第一醫院腎內科牽頭的我國9個腎髒病中心組成eGFR協作組，於2005年對MDRD原始公式進行檢驗，發現當rGFR接近正常或較低時，MDRD公式會較rGFR偏低或偏高。　

　　2006年，協作組納入684例CKD患者，通過添加種族係數對MDRD原始公式進行本土化。研究采用雙血漿法锝（99mTc）-DTPA血漿清除率作為rGFR，患者平均rGFR 55 ml/（min・1.73m2）；用苦味酸法測定血漿肌酐，通過線性回歸將肌酐標準化為MDRD肌酐，回歸斜率1.3，即將eGFR協作組肌酐乘以1.3轉化為MDRD肌酐，決定係數為0.999。將標準化肌酐水平（平均2.0 mg/dl）、患者性別和年齡代入MDRD原始公式計算eGFR，以eGFR為自變量、rGFR為因變量進行線性回歸，確定種族係數為1.23。協作組還公布了與MDRD原始公式形式相同、無種族係數的eGFR公式：eGFR=175×[肌酐（mg/dl）]-1.234 ×[年齡(歲)]-0.179 ×性別(男性=1，女性=0.79)。用其得到北京市人群eGFR< 60 ml/（min・1.73m2）患病率為1.7%。　

日本eGFR公式變化過程　

　　2007年，日本學者開發了適合其民族的eGFR公式。該公式來自248例CKD患者，使用IDMS-Traceable肌酐方法並校準到MDRD研究方法。患者來自兩組研究，平均血肌酐水平分別為1.83 mg/dl和1.28 mg/dl，使用菊粉清除率作為rGFR。同樣通過為MDRD原始公式添加種族係數的方法，得到的種族係數為0.88。該公式估算日本人群eGFR<60 ml/（min・1.73m2）患病率為20%。　

　　2009年，日本學者將樣本量擴大到413例，對種族係數進行調整。肌酐方法和rGFR方法不變，入選患者平均rGFR 59 ml/（min・1.73m2），平均肌酐1.6 mg/dl，調整後的種族係數為0.80。　

美國、中國和日本eGFR相關研究的啟示　

　　中國和日本為MDRD公式添加的種族係數分別為1.23和0.80。同為黃種人，為何差異如此之大？　

　　當建立線性回歸模型時，我們假設變量呈線性相關。如果一個變量的變化完全可以用另一變量的變化來解釋，則此回歸分析決定係數為1。通常臨床研究不可能達到如此精度。　

　　在上述種族係數調整建模過程中，實際作了如下假設：rGFR= MDRD× 種族係數 + 隨機誤差。據此，若用MDRD原始公式計算出的eGFR與rGFR之間無係統差異，則全部為隨機誤差，種族係數是1；若兩者間有係統差異，則該差異隻能由種族係數承擔，盡管理想的種族係數是“種族差異”（可能包括身體構成、飲食差異、甚至基因方麵差異），而非其他原因導致的係統誤差。　

　　在計算種族係數時，以下因素可能導致偏大或偏小。　

　　rGFR的係統差異 MDRD研究使用碘海醇皮下注射，計算4個時段平均rGFR；我國采用雙血漿法99mTc-DTPA血漿清除率；日本采用持續靜脈點滴菊粉，計算3個時段菊粉清除率均值。　

　　這三種rGFR存在係統差異：CKD-EPI公式計算的人群平均rGFR為68 ml/（min・1.73m2），平均肌酐1.7 mg/dl；日本平均rGFR 59 ml/（min・1.73m2），平均肌酐1.6 mg/dl。日本的平均肌酐比美國低0.1 mg/dl，而相應rGFR卻也低9 ml/（min・1.73m2）。由於日本血肌酐是跟MDRD研究校準過的，這種rGFR之間的差異隻能用rGFR係統偏差來解釋。日本rGFR偏低，當然計算的種族係數＜1.0。　

　　肌酐方法的係統差異 我國和日本的肌酐都校準到MDRD研究的方法，但需要把我國的肌酐乘以1.3才能轉化為MDRD肌酐值。若eGFR協作組測定的肌酐為3.0 mg/dl，轉變為MDRD肌酐就成了3.9 mg/dl。這個巨大的係統誤差使人聯想到是否存在因校準帶來係統誤差，例如標本轉運、凍融、測量過程等。　

　　如果用在中國國內測量的肌酐值直接套入加中國係數的MDRD方程，得到的eGFR高於GFR真值。如果使用加種族係數的方程，則首先需把肌酐校準到MDRD研究的方法，可直接將肌酐乘以1.3，再套用加種族係數的方程。我們不建議這樣做，實際上直接使用公式eGFR=175×[肌酐(mg/dl)]-1.234×[年齡(歲)]-0.179× 性別(男性=1，女性=0.79)更方便。由於不同實驗室存在係統誤差，如果用該公式進行人群研究，建議首先將肌酐水平校準到eGFR協作組方法，否則獲得的eGFR下降患病率差異較大。但如果將公式用於個體患者和臨床決策，就沒有必要進行這種複雜校準。　

　　rGFR分布的係統差異 原始MDRD研究的rGFR平均值為39.8 ml/（min・1.73m2），據此NHANES的eGFR降低患病率為8.1%；CKD-EPI研究rGFR均值為68 ml/（min・1.73m2），據此NHANES的eGFR降低患病率為6.7%。這說明用於研發公式的患者rGFR分布對eGFR公式的最終形式有很大影響。當rGFR包含早期CKD或健康者較少時，研發的公式不適用於健康人群。MDRD公式和日本修訂公式的rGFR均包含較少的早期CKD患者，日本公式甚至還包含急性腎衰竭患者。因此用於社區人群調查時，eGFR <60 ml/（min・1.73m2）患病率將被高估。　

　　rGFR分布差異導致的公式形式差異不但影響對人群eGFR降低患病率的估計，也會導致種族係數偏差。　

　　如何使eGFR更接近真值是個難題，需要證實不同的rGFR是否有係統差異，並計算其大小。另外，在用肌酐估計eGFR公式時，是否存在“真正的”種族係數、種族係數是多少。要回答這些問題還需要國際多中心研究來明確。　

　　(北京大學第一醫院 左力)