病曆摘要

　　患者男性，27 歲，因“水腫、大量蛋白尿4個月，反複發熱、咳黃膿痰1個月餘”於2005年1月7日入院。

　　患者於2004年9月初出現眼瞼水腫，逐漸加重，沿及下肢，在外院查尿蛋白4.8 g/24h，無血尿；血白蛋白28 g/L，腎功能正常，予潑尼鬆50 mg/日，連續靜脈輸注環磷酰胺(0.2 g/隔日，總量6.0 g)，同時口服雷公藤多甙(60 mg/日)。2周後病人尿蛋白轉陰，水腫消退。服用潑尼鬆8周後即11月12日複查尿蛋白(++)，改用地塞米鬆2.25 mg 3次/日，3周後因尿蛋白未轉陰於11月30日加用環孢素A 50 mg 2次/日。12月11日患者出現咳嗽、咳白痰，體溫不詳，靜脈予青黴素治療7天後咳嗽、咳痰消失。服用環孢素A約4周後即12月30日複查尿無改善，遂自行停用。2005年1月初病人再次出現發熱、咳嗽、咳黃膿痰，體溫最高39.5℃，無畏寒、寒顫，伴少動、懶語，鼻唇溝處出現白色膿性皰疹，局部無紅腫熱痛；無關節痛及雷諾現象，無腹痛及黑便。無肥胖、糖尿病、高血壓家族史，無長期飲酒史。

入院查體體溫39℃，血壓120/80 mmHg，庫興征(+)，神誌清楚，反應遲鈍，無明顯紫紺，雙側眼瞼無水腫，鼻尖和兩側鼻唇溝處可見片狀黃白色分泌物，周圍無紅腫，咽無充血，雙側扁桃體無腫大。頸軟，頸靜脈無怒張，兩肺胸廓對稱，呼吸25～30次/分，叩診音稍濁，兩肺呼吸音粗，可聞及少量濕?音，以兩下肺更為明顯，無胸膜摩擦音。心率110次/分，律齊，心音有力。腹平軟，全腹無壓痛、反跳痛，移動性濁音(-)。雙下肢無水腫，四肢肌力、肌張力正常。雙側膝反射正常。眼底檢查未見異常。

實驗室檢查

　　動脈血氣：pH 7.58，PO2 51 mmHg，PCO2 32 mmHg，SO2 91%，BE 8 mmol/L(未吸氧)。

　　尿液檢查：尿蛋白4.03 g/24h，中分子為主占71%，尿沉渣紅細胞1～5萬/ml，為多形性(正常值<1萬/ml)，C39.82mg/L，α2m2.7mg/L，腎小管功能：NAG酶56.8U/g・Cr(正常值<16.58 U/g・Cr)；尿腎素結合蛋白(RBP)2.98 mg/L(正常值<0.5 mg/L)，禁水13 h尿滲透壓正常，尿糖972 mg/24 h。腎小球濾過率 (Ccr) 99 ml/min。

　　血液檢查：Hb12.4 g/dl，白細胞1.5～2.5×109/L，N 84%，L 13%，血小板93×109/L。白蛋白18.2 g/L，球蛋白17.2 g/L，尿素氮(BUN)14.8 mg/dl，血清肌酐(SCr)0.73 mg/dl，血尿酸341 μmol/L，丙氨酸轉氨酶30 U/L，天冬氨酸轉氨酶84 U/L。總膽固醇正常，甘油三酯3.72 mmol/L；糖化血紅蛋白6.1%，空腹血糖5.19～8.96 mmol/L，餐後2小時血糖12.2～14 mmol/L；鈉126 mmol/L，鉀3.7 mmol/L，氯84 mmol/L， CO2 總量32 mmol/L，鈣1.8 mmol/L，肌酸磷酸激酶(CPK)263 U/L，乳酸脫氫酶900 U/L，CPK-MB 13 U/L，乙肝病毒表麵標誌物和丙肝抗體均正常。

　　免疫學檢查：外周血CD4+細胞64個/μl，CD8+細胞112個/μl，ESR 140 mm/h，CRP 68 mg/L。自身抗體及可提取性核抗原多肽抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體均陰性。免疫球蛋白中除IgG 水平偏低(3.15 g/L)外，餘均正常，血補體水平正常。

　　病原學檢查： 結核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗陰性，抗結核抗體陰性，24h痰找抗酸杆菌陰性(3次)，血、尿、痰結核菌(TB)-PCR均陰性(2次)；血、尿、痰巨細胞病毒(CMV)-PCR均陰性，血EB病毒抗體陰性，痰真菌鏡檢陰性(2次)，血肺炎衣原體、支原體-PCR均陰性。

　　4次痰細菌培養示：奴卡菌陽性(星形奴卡菌)；1次肺泡灌洗液細菌培養：奴卡菌陽性，2次血細菌培養陰性。

　　影像學檢查：雙腎B超(LK/RK)：106/102 mm，皮髓界限清楚。心電圖：竇性心動過速，ST-T改變。肝膽彩超示：未見占位。胸部X線平片(圖1)：兩下肺紋理增多呈彌漫條索狀高密度影，右肺中野及下肺各見一厚壁空洞樣密度影，邊界清；兩側肺門和縱隔影無異常改變；心影正常；雙側肋膈角銳利。胸部CT(圖2)示兩肺紋理增多扭曲模糊，兩肺均見片狀模糊影，以中下肺為著，下肺部分病灶趨於融合，右上肺見空腔性病變，內見氣液平麵，縱隔、肺門未見腫大淋巴結或腫塊，心影不大，胸膜未見增厚，兩下胸腔見少許水樣低密度影。頭顱CT平掃雙側腦半球及腦幹、腦室係統均未見明顯異常。

　　患者感染控製後，於入院後第17天接受經皮腎穿刺活檢，腎組織病理結果：光鏡下見32個體積增大的腎小球，球囊內見纖維素樣滲出。腎小球髒層上皮細胞腫脹明顯，係膜區節段輕度增寬，基質增多，偶見係膜細胞增殖。袢開放可，外周袢僵硬，囊壁不規則增厚、分層。PASM-Masson：上皮側較多顆粒狀嗜複紅物沉積及彌漫釘突形成。小管-間質病變輕度，上皮細胞濁腫，顆粒變性，小灶性小管扁平、再生，見小管空泡變性，少數小管擴張，內見蛋白管型。間質小灶性增寬，纖維化，數處浸潤細胞小灶性聚集，以單個核細胞為主，間質小動脈內滲。免疫熒光檢查：IgG++、IgM+、C3+，彌漫分布，呈顆粒狀沉積於係膜區及血管袢，IgG以血管袢沉積為主，IgA、C4、C1q陰性。

最後診斷

根據患者病史、臨床症狀、體征和實驗室檢查，結合腎組織病理結果，最後診斷為①肺奴卡菌病(星形奴卡菌)，I型呼吸衰竭；②原發性腎小球腎炎，特發性膜性腎病，慢性腎髒疾病(CKD)1期；③低鈉血症。

治療及轉歸

　　患者入院前出現發熱、咳嗽、咳黃膿痰等肺部感染症狀，入院後發現免疫功能低下、低氧血症、低鈉血症、胸部X線平片和CT示兩肺片狀模糊影，右上肺見空腔性病變。即撤減潑尼鬆至5 mg/日，予高流量麵罩吸氧，SO2可升至99%，PaO2 104 mmHg，並糾正低鈉血症，血電解質逐漸恢複正常。先予美羅培南抗感染、試驗性抗癆治療4日，輔以胸腺肽α1(日達仙)、重組人粒細胞集落刺激因子(惠爾血)、化痰等治療。患者體溫無明顯下降，最高達40.2℃，無畏寒、寒顫，仍持續咳嗽、咳黃色黏痰，偶有痰中帶血絲，每日10～20 ml，無臭味。兩上肺呼吸音粗，下肺可聞及廣泛幹濕?音。入院第4天痰培養示奴卡菌陽性，行肺泡灌洗液細菌培養，停用美羅培南，口服複方磺胺甲惡唑(複方新諾明)治療。第7天根據灌洗液細菌培養奴卡菌陽性及藥敏試驗，停抗癆治療，加用頭孢噻肟鈉、阿奇黴素，同時予血漿、多種維生素等營養支持治療。患者體溫逐漸下降，用頭孢噻肟鈉、阿奇黴素抗感染第3天病人體溫恢複正常，第4天血象、血CD4、CD8陽性細胞數和CRP恢複正常，遂停用阿奇黴素。但複查X線胸片較入院時無明顯變化。頭孢噻肟鈉治療第12天後患者咳嗽、咳痰消失。入院第16天複查胸片較入院時兩肺浸潤灶明顯減輕，空洞減小，遂停用頭孢噻肟鈉，換用羅紅黴素，繼續服用複方磺胺甲 唑治療(病情變化及治療詳見圖3)。

　　患者病情穩定，於2005年2月2日出院，繼續予雷公藤多甙、血管緊張素轉換酶抑製劑、大黃製劑治療，口服複方磺胺甲 唑、羅紅黴素抗感染治療。

　　出院後1個月門診複診，患者體溫正常，無咳嗽、咳痰，白細胞總數正常，白蛋白升至32 g/L，球蛋白21 g/L，CRP正常，尿蛋白降至1.11 g/24h，腎功能正常，SCr 0.76 mg/dl，空腹和餐後2h血糖正常，X線胸片和胸部CT明顯好轉，兩肺紋理明顯變清晰，空洞消失，未發現明顯浸潤灶(見圖4、5)。

分析討論

　　患者起病初的臨床特點有：青年男性，病史短，腎髒病表現為典型的腎病綜合征，無血尿、高血壓，腎功能正常；臨床和實驗室檢查未發現繼發性腎髒病表現。初步考慮為原發性腎小球腎炎，在當地醫院長期濫用多種免疫抑製劑，不僅蛋白尿未能緩解，反而出現免疫功能低下，表現為體液免疫(外周血IgG下降)和細胞免疫功能(外周血白細胞、CD4+細胞、CD8+T細胞計數明顯減少)均受損。

　　患者在腎病綜合征的基礎上合並免疫功能低下，對許多條件致病微生物的防禦能力明顯下降，很容易罹患包括細菌、人類巨細胞病毒(CMV)、EB病毒，原蟲在內的多種致病微生物機會感染。因該患者存在高熱、咳嗽、咳黃膿痰等肺部感染症狀，兩下肺實質彌漫浸潤灶，右肺空洞，低氧血症，入院後予廣譜抗生素美羅培南治療。但3天後患者體溫無明顯下降，雖然相關實驗室檢查無結核菌感染的證據，但結合患者存在免疫功能低下，發熱前無畏寒、寒顫，胸片示右肺空洞，伴兩下肺彌漫實質浸潤灶，肺部結核菌感染的可能性不能排除，予試驗性三聯抗癆治療。

　　入院第4天痰培養高度提示奴卡菌感染。為進一步確認奴卡菌感染的特異性，入院第5天行肺泡灌洗液的細菌培養，同時開始予針對奴卡菌的抗生素複方新諾明治療。第7天依據結果加用阿奇黴素和頭孢噻肟鈉治療後，患者病情迅速好轉。頭孢噻肟鈉、阿奇黴素抗感染第3天體溫恢複正常，第4天血象、血CD4+細胞、CD8+細胞和CRP恢複正常，第12天咳嗽、咳痰消失，第21天複查胸片較入院時兩肺浸潤灶明顯減輕，空洞減小。

　　大量蛋白尿、發熱、肺部空洞

　　抗奴卡菌治療第55天複查胸片示：兩肺紋理明顯變清晰，空洞消失。針對性治療後該患者臨床症狀和肺部影像學征象的改善也佐證了肺部奴卡菌感染。

　　該患者在起病初未行腎活檢，外院即盲目使用包括潑尼鬆、環孢素A、環磷酰胺、雷公藤多甙在內的多種免疫抑製劑，致使患者出現免疫功能低下，並發肺部機會性感染。因此對於腎病綜合征患者應早期行腎活檢明確診斷，製定正確的治療方案，可避免盲目使用多種大劑量免疫抑製劑，減少感染性並發症的發生。

　　近年來，隨著器官移植的迅速增多，大劑量免疫抑製劑的應用廣泛，尤其對腎髒病患者免疫抑製劑的使用比較混亂，常常造成病人體液和細胞免疫功能低下，同時因疏於或無條件行相關免疫功能監測(如外周血B細胞、CD4+、CD8+細胞計數)，也很難免機會感染的發生。

　　免疫功能低下患者機會感染的臨床表現和影像學征象往往不典型，很難通過臨床表現和影像學征象及時、正確地診斷。因此在診治過程中，應結合臨床充分考慮各種病原體，及時、正確、反複地完善血清學、影像學、分子生物學檢查，尤其是病原微生物分離和鑒定等特異性檢查。該患者入院後反複行血、痰、肺泡灌洗液的細菌培養，各種病毒、原蟲的相關血清學、分子生物學檢查，及時發現了痰、肺泡灌洗液中奴卡菌生長，采取針對性治療，使患者病情得以迅速控製。由此可見病原學檢查的重要性，隻有明確病原體，才能及時、合理、有效地治療。

　　奴卡菌(Nocardia)感染屬機會性感染，臨床較為少見，好發於霍奇金病、結節性動脈周圍炎、淋巴瘤、艾滋病、器官移植、係統性紅斑狼瘡以及長期免疫抑製劑治療者，即機體免疫功能低下的病人。對人致病的奴卡菌屬主要有3種：星形奴卡菌(N. asteroides)、豚鼠奴卡菌(N. caviae)和巴西奴卡菌(N. brasiliensis)。在我國最常見的為星形奴卡菌。

　　在奴卡菌感染中，肺是主要受累器官，約占70%，稱為肺奴卡菌病，可經血流播散至全身，腦組織常受累(27%)，可引起頭痛、惡心、嘔吐、神誌不清。其次為腎(8%)。肺奴卡菌病的臨床症狀缺乏特異性，可為高熱或低熱，38℃～40℃，無寒戰，主要表現為咳嗽、痰多為黏稠膿痰，但不伴有惡臭，可為黃白痰，偶有痰中帶血或咯血(空洞形成者)。肺部感染可直接波及臨近組織，引起心包炎、縱隔炎症。實驗室檢查可發現外周血白細胞計數及中性粒細胞分類大多增高，胸部X線表現多變，也無特征性。下肺病變多見，左右肺或胸膜受累的幾率相似。表現為中等密度以上的小片狀或大片狀肺段或肺葉浸潤性病變，結節狀或粟粒狀陰影；單發或多發性結節及多個肺膿腫；可出現空洞；其診斷主要依據奴卡菌的分離與鑒定。本例患者的臨床表現及影像學、實驗室檢查均符合上述特點。

　　奴卡菌在特殊培養基或普通培養基37℃含CO2 需氧條件下，2～6天內生長成肉眼可見的菌落，一般要求培養4周，所以僅觀察24～48小時是不夠的。痰培養陽性率為46%，皮下膿腫、膿液及胸腔積液陽性率分別為75%和84.6%。從血液中分離出該菌較為罕見。此類致病菌若無全麵仔細地觀察，無完善的實驗室檢查，較易漏診和誤診。

　　本病的治療首選磺胺類藥物。據Saubolle研究除了磺胺類藥物，奴卡菌病的治療還可以選用美滿黴素、阿米卡星和亞胺培南、利奈唑胺等藥物，嚴重感染可聯合使用丁氨卡那黴素和亞胺培南，應根據藥物敏感試驗選擇用藥。合並膿胸及膿腫者應及時引流，對症支持治療也很重要。症狀緩解後需繼續用藥不短於6周，才能徹底治愈。短期治療後有大量患者複發，因此劑量宜足，療程宜長，半年至1年。

　　一般基礎疾病較重、繼發性感染及合並腦膿腫者預後較差。未治療的奴卡菌病死亡率為100%，經治療的患者死亡率亦在30%～50%，若僅有奴卡菌肺部感染其死亡率為7.6%～12%，合並腦膿腫者死亡率可高達90%。

小 結

　　腎病綜合征患者應盡早行腎活檢，以便根據病因及腎組織病理類型合理使用免疫抑製劑。在治療過程中，應嚴密監測患者體液和細胞免疫功能，根據患者的免疫功能狀態，及時調整治療方案，以盡可能避免機會感染的發生。

　　免疫功能低下患者機會感染的致病原種類繁多，而且臨床表現和肺部影像學征象不典型，因此及時、正確、反複的病原體分離和鑒定非常關鍵，盡早行包括肺泡灌洗液培養在內的特異性檢查，可以提高病原學檢查的特異性和敏感性，為選擇有效的針對性治療提供幫助