病曆摘要
患者男性，42歲，因“服中藥偏方後惡心、嘔吐、腎功能減退8天”於2004年12月4日入院。10天前患者因“胃脹氣”服中藥偏方2天，內含朱砂蓮(總計12 g)，另有啤酒花、雞內金、金錢草等成分；第三天中午患者出現乏力、惡心和嘔吐，並逐漸加重，停服中藥後症狀無改善；遂至當地醫院檢查尿蛋白3+，尿糖2+，血肌酐(Scr)3.54 mg/dl，尿素氮(BUN)66.48 mg/dl，無貧血(Hb 144 g/L)，給予“氟羅沙星”靜滴2天，嘔吐好轉，但仍感惡心、納差及乏力，尿量正常。遂至我院門診檢查：尿蛋白4+，尿糖4+， BUN 58.95 mg/dl， Scr 5.46 mg/dl，血漿蛋白正常(A/G 42.7 /21.6 g/L)，急診收住院。患者病程中無水腫、少尿及肉眼血尿，無周期性軟癱，無皮疹、關節痛症狀。
既往史：2004年3月體檢示乙肝“小三陽”，肝腎功能正常(Scr 1.01 mg/dl， BUN 11.5 mg/dl)，血漿蛋白正常，但當時未查尿檢。個人史、家族史無特殊。
體格檢查體溫36.8℃，血壓125/85 mmHg；雙側眼瞼無水腫，兩肺呼吸音粗，未及幹濕性羅音；心律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音。腹平軟，全腹無壓痛、反跳痛，肝、脾肋下未及，移動性濁音(-)。雙下肢無水腫，Babinski征(-)。
實驗室檢查尿液檢查：腎小管功能：尿糖定性3+，尿糖定量2.8 g/24h。尿氨基酸定量正常，尿NAG酶正常，腎素結合蛋白(RBP) 2.25 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)。尿滲量217 mOsm/kg.H2O。尿酸化功能正常。尿蛋白定量：2.78 g/24h(尿量1120 ml)，蛋白譜分析：大分子14.5%；中分子79.3%；小分子6.2%。尿沉渣：RBC計數1.0萬/ml，白細胞3～5/HP，尿嗜酸細胞0/ml。鈉濾過分數 1.27%，腎衰指數 1.64。
血液檢查：血常規及分類正常，Hb 108 g/L，Plt 132×109/L。腎功能：Scr 10.33 mg/dl， BUN 82.46 mg/dl，肌酐清除率(Ccr) 2.89 ml/min，尿酸363 mmol/L。鉀2.84 mmol/L，鈉127 mmol/L，氯99 mmol/L，鈣1.99 mmol/L，磷1.14 mmol/L。白蛋白30.2 g/L，球蛋白16.9 g/L；膽固醇、甘油三酯、膽紅素正常，天冬氨酸轉氨酶 48 U/L，丙氨酸轉氨酶38 U/L，乳酸脫氫酶790 U/L。空腹血糖和餐後血糖正常，乙肝標記物：HBsAg、HBeAb、HBcAb陽性。血HBV-DNA陰性。丙肝、HIV標誌物均陰性。補體C3 0.671 g/L，C4 0.305 g/L；IgG 7.91g/L，IgA 1.76g/L，IgM 0.355g/L，CRP 2.92mg/L；ANA、AdsDNA、ENA抗體譜、ANCA、出血熱抗體均(-)。淋巴細胞亞群CD4+296/μl，CD8+ 276/μl(CD4+/CD8+ 1.08)。動脈血氣：pH 7.34，PCO2 35 mmHg，HCO3- 18.9 mmol/L，BE -7。
輔助檢查：雙腎B超：左腎/右腎 106/104 mm，皮質厚度不清，回聲增強，皮髓界限欠清。肝膽胰脾B超：腹水，膽囊息肉，肝胰脾未見異常。X線胸片未見異常。
腎活檢病理
光鏡：(1)腎小球：腎小球髒層上皮細胞腫脹。係膜區節段輕度增寬，基質增多。袢開欠好，囊壁節段增厚，分層。六胺銀(PASM)-Masson：陰性。(2)(圖1)小管間質：急性損傷明顯，大片狀小管上皮細胞胞漿脫落，基膜完全裸露，餘小管上皮細胞腫脹，顆粒變性，管腔內見蛋白管型。間質增寬，水腫。未見明顯浸潤細胞。(3)間質血管：小動脈內滲。
免疫熒光：腎小球中無免疫球蛋白或補體沉積。
電鏡(圖2，3)：腎小球係膜區增寬，基質增多，節段袢扭曲、增厚，未見電子致密物沉積。基底膜厚度為287～897 nm。髒層上皮細胞足突偶見融合。小管病變明顯，上皮細胞見變性、壞死，尚完整的小管上皮細胞胞漿內較多溶酶體變性及空泡變性，但細胞間隙增寬，其他小管上皮細胞完全脫落致基膜裸露，胞漿成分進入管腔，一處管型。
治療及隨訪
入院後給予患者口服補鉀和連續性血液淨化治療，並給予蟲草製劑保腎治療。患者電解質紊亂得以糾正，惡心、嘔吐症狀消失，進食正常。入院後1周(病程第14日)尿蛋白減少至1.08 g/24h，入院後2周(病程第21日)尿蛋白轉陰。血漿蛋白逐漸回升(白蛋白37.1 g/L，球蛋白20.0 g/L)，尿量正常(630～2100 ml/d)，病程第90日腎功能仍未能恢複，血液淨化間期複查Scr 8.06 mg/dl，BUN 28.55 mg/dl。
病情分析
本例患者臨床表現為非少尿型急性腎衰(ARF)、腎性糖尿、低鉀血症，腎外表現惡心、嘔吐等消化道症狀。腎活檢病理則提示急性腎小管壞死(ATN)，伴有廣泛的基膜裸露。追問病史有服用朱砂蓮(含馬兜鈴酸)誘因，且服藥兩天即出現上述症狀，顯然該患者的症狀與服用朱砂蓮有明顯的關係，但其腎髒症狀是由馬兜鈴酸中毒所致的急性腎衰表現。
我們注意到該患者存在大量蛋白尿這一特殊點，應如何解釋這一現象呢？馬兜鈴酸中毒所致腎損害(AAN)集中表現在腎小管間質，出現腎性糖尿、氨基酸尿；還可存在遠端腎小管酸中毒和低滲尿。對於既往無腎髒基礎病變者，可以沒有蛋白尿；然而，若患者既往存在腎髒基礎病變，其中毒後臨床表現則不同，可以出現大量蛋白尿、血尿等，甚至出現與原有基礎疾病不相符的病情惡化。進一步分析，該患者既往並無尿檢記錄，且存在服藥劑量小但臨床表現相對重的特點，腎活檢病理可見腎小球係膜增生性病變，電鏡下存在足突融合現象，均為該患者存在基礎腎髒病提供了證據。
最後診斷
繼發性腎小管間質疾病；朱砂蓮中毒(馬兜鈴酸腎病)；急性腎小管壞死；急性腎功能不全(非少尿型)；腎小球係膜增生性病變。
分析討論
馬兜鈴酸是馬兜鈴屬植物中含有的一種硝基化合物，可駐留於小管上皮細胞胞漿，機體難以清除而加重腎毒性。朱砂蓮是馬兜鈴科馬兜鈴屬植物，其成分含有馬兜鈴酸Ⅰ、Ⅱ、馬兜鈴甙、N-β-D-馬兜鈴內酰胺葡萄糖甙、朱砂蓮素等。朱砂蓮作為一種中草藥，始載於《唐本草》，主要用來止痛、解蟲蛇毒，應用已有上千年曆史。《中華人民共和國藥典》(2000年版)中並未收載，目前為部分地區民間所習用。內服劑量為0.5～3.2 g，具有鎮痛、擴張胃腸血管等作用，有肝腎毒性。朱砂蓮中毒導致的腎髒病是由馬兜鈴酸引起，因此屬於AAN。
大劑量馬兜鈴酸的腎毒性直接導致腎小管損傷，小管上皮細胞壞死、脫落，基膜裸露。與其他病因導致的ATN不同，該病小管基膜裸露十分常見，上皮細胞再生現象罕見。小劑量長期服用者，持續的刺激可誘導小管上皮細胞轉分化和凋亡，以及細胞DNA的損傷，導致腎間質纖維化，甚至為癌變創造條件。
隨著含馬兜鈴酸藥物的服用劑量、頻次及患者原本所存在基礎疾病(特別是腎髒基礎疾病)的不同，AAN臨床表現多樣化：
(一)服用含馬兜鈴酸藥物的劑量、頻次和時間對AAN臨床表現有很大影響：短期內大劑量服藥會導致急性腎功能衰竭，並出現糖尿、低分子蛋白尿、低滲尿等小管間質受損表現，病理表現為ATN。單次小劑量服藥後臨床症狀相對輕，往往無腎功能減退。長期小劑量服藥者可表現為慢性腎功能不全，腎活檢病理出現寡細胞性慢性間質性腎炎。
(二)既往是否存在基礎腎髒病變對臨床表現有很大影響：無腎髒基礎病變者，短期大量服用馬兜鈴酸後可出現非少尿型ARF，伴小管功能受損，如糖尿、氨基酸尿。隨病程遷延，演變為寡細胞性慢性間質性腎炎，出現慢性腎衰，低滲尿、低鉀血症和腎小管酸中毒更為顯著，此類患者預後差；長期小劑量服藥的患者逐漸出現慢性間質性腎炎，臨床表現為慢性腎功能不全。對於原本即存在基礎腎髒病者，臨床表現與上述特點並不一致，可伴有大量蛋白尿、血尿或高血壓等，腎活檢病理可見相應的基礎病變。其病情演變與原基礎腎髒病不相符合，治療上則愈加棘手，此類患者多預後不佳。上述表現實質上並非基礎腎髒病的惡化，而是馬兜鈴酸腎毒性在原有腎髒疾病基礎上所導致的新病變。其致病機製與腎小球係膜細胞對腎小管間質炎症產物的清除、吸收作用有關。我們曾於1997年收治一例腎病綜合征患者，外院腎活檢提示腎小球微小病變，在短期服用中藥偏方(內含大劑量木通，總計75 g)後出現少尿、水腫加重，臨床表現為急性腎衰伴大量蛋白尿。重複腎活檢提示在原有小球病變基礎上出現了嚴重的ATN改變。該患者對治療非常不敏感，病情日漸惡化，雖經積極治療仍未擺脫終末期腎衰的結局。因此，健康與非健康的腎髒對馬兜鈴酸中毒所反映的臨床表現是完全不同的，這是AAN的一個重要特點。
本例患者正是因為存在隱匿的基礎腎髒病變，才導致馬兜鈴酸中毒後出現大量蛋白尿，且臨床症狀重篤，對治療不敏感，預後不佳。患者在治療過程中蛋白尿逐漸減少，與其接受連續性血液淨化治療後血流動力學受影響，腎小球濾過率下降有關。
無論何種類型的AAN，目前均無有效的治療方案，強調盡早血液淨化以期清除毒素，給予冬蟲夏草抑製間質纖維化，促進小管再生，血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)對抑製間質纖維化等慢性化病變進展也具有積極的作用。絕大部分患者預後不良，無法擺脫終末期腎衰的結局。特別是原有基礎腎髒病變者，轉歸不理想。
小 結
近年來關於馬兜鈴酸腎病的病例報告逐漸增多，但朱砂蓮中毒引起AAN的報道並不多見。本文報道一例臨床較少見的朱砂蓮中毒、急性AAN病例。本例病人除具有急性AAN的共性外，還存在服藥劑量小、臨床表現重、一過性大量蛋白尿等特殊之處，且預後不佳，經積極治療3個月，尚未能擺脫腎髒替代治療。我們呼籲加強對中草藥的宣教，避免誤服或過量服用中草藥。特別是原有基礎腎髒病變者，服用含馬兜鈴酸的中藥將對預後造成極為不利的影響。
