患者男性，34歲，因“反複水腫、尿檢異常6年”於2004年12月13日第三次入院。
第一次住院：患者於1998年1月上感後出現雙下肢水腫，查尿蛋白1.62 g/24h，伴低白蛋白、高脂血症，腎功能正常，2月入我院行腎活檢診斷為“IgA腎病(腎病綜合征型)、腎小球係膜增生性病變”，予潑尼鬆(強的鬆)45 mg/d，雷公藤多甙60 mg/d，10餘天後尿蛋白轉陰。出院後潑尼鬆緩慢減量，但減至30 mg/隔日時多次複發，再次增至45 mg/d後可緩解。
第二次住院： 2002年1月初當潑尼鬆減至25 mg/d後病人出現第8次複發，潑尼鬆再次增至45 mg/d，效果仍不佳，並出現腰痛、肉眼血尿，雙腎B超示左腎增大(左腎長徑148 mm，右腎長徑120 mm)，血管彩超提示左腎靜脈血栓，予尿激酶、低分子量肝素溶栓抗凝治療共7天後左腎靜脈再通，同時出現肺出血，考慮為肺栓塞，行纖支鏡止血及低分子量肝素抗凝治療後病情好轉出院，院外繼續抗凝治療2個月。2002年2月起改服環孢素A(CsA)，3周後尿蛋白轉陰，1個月後開始漸減量，至2004年7月減至25 mg/d，其間多次複查尿蛋白陰性。
第三次入院：2004年9月病人無明顯誘因再次出現尿蛋白增多，查尿蛋白4.3 g/24h，血白蛋白13.7 g/L；5天前出現尿量減少，約400 ml/24h，血肌酐(Scr) 115 μmol/L，為進一步診治收入院。
患者在病程中無夜尿增多和高血壓。近兩年來出現雙下肢粗細不等，右下肢較左下肢粗，無間歇性跛行、下肢疼痛。無腰痛、肉眼血尿。
體格檢查：
T 36.5℃，BP 90/65 mmHg，BMI 26.3 kg/m2、發育正常，全身皮膚、黏膜未見皮疹、瘀點、瘀斑，雙眼瞼及雙下肢無明顯水腫。心肺聽診(-)，腹部(-)，右下肢較左下肢粗，環腓腸肌處測左側直徑38 cm，右側直徑40 cm，膝以上2 cm處左側42.5 cm，右側44 cm。
實驗室檢查(入院時)：
尿液：尿蛋白20.48 g/24h(大分子16.7%，中分子52.7%，小分子30.6%)，尿沉渣RBC 1.0萬/ml，尿NAG酶 22.6 U/g.cr(正常值≤16.5 U/g.cr)，視黃醇結合蛋白(RBP) 1.0 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)，尿糖定量正常，13小時禁水尿滲透壓 864 mOsm/kg.H2O。腎小球濾過率(GFR) 69.93 ml/min。
血液：Hb 173 g/L，WBC 7×109/L PLT 229×109/L，白蛋白/球蛋白(A/G) 15.6/23.2 g/L，丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)正常，LDH 301 U/L，尿素氮(BUN )31.77 mg/dl，Scr 1.58 mg/dl，尿酸(UA) 578 μmol/L，膽固醇 14.82 mmol/L，甘油三酯 3.22 mmol/L。抗核抗體(ANA)、dsDNA、抗內皮細胞抗體(AECA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)均陰性。心膦脂抗體IgA陽性，複查為陰性。CD4/CD8 122/363個/μl。凝血四項：凝血酶原時間(PT)14.1秒(正常值11.5～13.5秒)，活化部分凝血活酶時間(APTT )91.8秒(正常值20～40秒)，纖維蛋白原(Fbg) 563.7 mg/L(正常值200～400 mg/L)、凝血酶時間(TT) 23秒(正常值14～21秒)。
輔助檢查：雙腎B超：左腎長徑110 mm，右腎長徑110 mm， 皮質厚度不清，回聲增強。
雙腎血管彩超：正常。雙下肢血管彩超：右奈靜脈以下不完全栓塞，雙下肢血流瘀滯。
肝膽胰脾B超、X線胸片、心電圖和眼底均正常。
入院後診療經過：
入院後停用CsA，因患者凝血時間延長，未予抗凝治療，予雷公藤多甙、大黃酸、百令膠囊等治療，積極準備行重複腎活檢。
入院後第6天(12月19日)，患者出現右側腰部劇烈疼痛，為持續性絞痛，不伴發熱、肉眼血尿，尿沉渣RBC 136萬/ml，均一型。Hb 194 g/L，Scr 1.71 mg/dl，凝血時間進一步延長。因考慮病人有腎靜脈血栓的可能，立即予低分子量肝素鈉5000 U皮下注射。次日彩超示雙腎不等大(左腎107 mm，右腎127 mm)，右腎主靜脈栓塞，副靜脈可能有代償性擴張。右下肢奈靜脈局部栓塞，餘四肢靜脈未見栓塞。暫予降纖治療東菱克栓酶5 U，2小時內泵入，同時繼續低分子量肝素鈉5000 U 2/次，以防止新血栓形成。
為防止取栓或溶栓過程中出現肺栓塞，遂於12月21日經頸內靜脈行下腔靜脈濾網放置術。術前行數字減影血管造影(DSA)，自兩側足背靜脈造影見左側深靜脈通暢，顯影好，左股靜脈處見血栓形成。右側奈靜脈不顯影，股靜脈通暢。自右股靜脈造影見髂外靜脈以上靜脈不顯影(見圖1)，進一步行磁共振血管成像(MRA)提示肝靜脈以下下腔靜脈至髂外靜脈廣泛血栓形成，並形成側支循環(見圖2)。因下腔靜脈廣泛血栓形成，術中在X線透視下自頸內靜脈，沿上腔靜脈插入導絲，將永久性下腔靜脈濾器置於肝靜脈下方下腔靜脈內(見圖3)以阻擋上行栓子。
因術中探及血栓多為陳舊性，質地較硬，取栓的可能性不大，故行靜脈溶栓治療。術後立即注射肝素鈉30 mg，回病房後予重組鏈激素50萬U，2小時內泵入，繼以50萬U 8小時內泵入。第二個24小時予50萬U 8小時內泵入。同時予肝素12500 U/24h泵入，根據凝血時間調整肝素用量。維持PT在正常值的1.5～2.5倍。
術後複查血管彩超示右腎靜脈血流再通，雙腎大小恢複正常，右 靜脈血流較前好轉。抗凝治療逐漸過渡到口服華法林。1月9日複查血PT 28.8秒，Hb 133 g/L、Scr 0.75 mg/dl，尿沉渣RBC 3萬/ml，病人出院繼續抗凝治療。
隨訪
出院4個月後隨訪，患者未再出現腰痛、肉眼血尿，複查PT 22.9秒，APTT 38.6秒，TT 21.4秒，Fbg 579 mg/dl，尿沉渣RBC 5萬/ml，多形型。血肌酐維持相對穩定。複查雙腎及雙下肢血管彩超未見血栓。繼續口服華法林抗凝治療。
臨床診斷：1.原發性腎小球腎炎 IgA腎病(大量蛋白尿型) 腎小球係膜增生性病變 CKD 2期 2.下腔靜脈伴右側腎靜脈、右靜脈血栓形成
診斷分析
患者臨床表現為腎病綜合征，對足量激素治療敏感，但在減撤激素過程中大量蛋白尿反複發作，兩年前曾腎活檢示“腎小球係膜增生性病變”，免疫熒光提示IgA為主沉積於係膜區，符合IgA腎病的診斷。但除此之外，患者臨床還存在一些特殊之處：①長期大量蛋白尿導致嚴重低蛋白血症(血白蛋白僅15.6 g/L)；②呈血液濃縮狀態：血紅蛋白、血脂、血小板明顯升高；③凝血係統功能紊亂：纖維蛋白原濃度異常升高，但PT延長；⑤長期應用激素治療；⑥有左腎靜脈血栓病史。這些特點均利於血栓形成，因此，當患者出現右側劇烈腰痛時，首先考慮腎靜脈血栓的可能。
腎靜脈血栓臨床上以腰痛、血尿、蛋白尿、血肌酐急劇升高及患腎增大為典型表現。慢性腎靜脈血栓時，如果側支循環建立良好，臨床症狀可不明顯，僅表現為蛋白尿持續不緩解，伴血尿，伴或不伴腎功能惡化。其確診需依賴腎血管造影，可見腎靜脈管腔內充盈缺損或管腔截斷，遠端血管分支不顯影。該患者表現為一側劇烈腰痛，血液學檢查發現血液濃縮狀態，血肌酐較前升高，雙腎B超示右腎明顯增大，均提示右腎靜脈血栓形成。患者雖無明顯肉眼血尿，但新出現的均一性鏡下血尿也支持該診斷。次日行MRA及DSA，進一步證實了血栓形成。該患者於兩年前也出現類似症狀，B超證實雙腎大小不等，診斷為左腎靜脈血栓，予抗凝溶栓治療後症狀緩解，左腎靜脈再通，但出院後抗凝治療僅維持兩個月，本次出現血栓再形成，且範圍更大，不僅右腎靜脈，還包括右奈靜脈、肝靜脈以下至髂外靜脈段下腔靜脈廣泛受累，側支循環已建立。術中探及血栓質地較硬，導絲不能插入，結合其兩年來雙下肢粗細不均，血管超聲提示存在陳舊性血栓，考慮血栓為長期緩慢形成。
討論
一、腎病綜合征伴靜脈血栓形成
血栓形成是腎病綜合征較為常見的並發症之一，多見於成年患者，以靜脈血栓發生率較高，也可出現動脈血栓。國外文獻報告，成人腎病綜合征合並靜脈血栓形成最常見於腎靜脈及下肢深靜脈，也有下腔靜脈受累的報道。1837年，Rayer首先報告了腎病綜合征合並腎靜脈血栓形成，近年來由於DSA技術的發展，報告日益增多。據國外文獻統計，成人腎病綜合征並發腎靜脈血栓平均為35%。有研究發現，40%～50%腎靜脈血栓患者合並下腔靜脈血栓，由於其臨床症狀非常隱匿，不經影像學檢查很難發現。
目前關於腎病綜合征與腎靜脈血栓的研究較多。在Llach等的臨床研究中，觀察151例腎病綜合征患者，並發腎靜脈血栓的患者腎髒病理以膜性腎病(20例)最為多見，其次為膜增殖性病變(6例)。國內北醫大的研究提示膜性腎病仍占較大部分，IgA腎病發生血栓者相對較少，本病例基礎病變為IgA腎病，臨床上存在發生血栓的危險因素，通過一係列病理生理改變，促進血栓形成。
二、血栓形成的機製
腎病綜合征由於大量蛋白尿，導致抗凝物質(抗凝血酶Ⅲ、蛋白S)大量丟失，肝髒代償性合成凝血因子(Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ等)增加，同時纖溶酶活性降低，血小板活性增強，導致機體凝血、纖溶係統紊亂，易於形成血栓。此外，腎病綜合征患者多有長期應用激素史，激素可以增加凝血因子Ⅷ的濃度，縮短凝血時間。不恰當地使用利尿劑可以導致血管內有效容量減少，血液黏滯度增高，促進血栓形成。
內皮細胞有一係列防止血液凝固的功能,如果血管內皮完整無損,就不可能發生血小板和凝血因子的活化。腎髒疾病時，體內免疫複合物、自身抗體、炎症因子或治療用藥都可能造成血管內皮損傷，啟動內源性及外源性凝血係統而發生血栓。
該患者有長期大量蛋白尿，存在明顯的凝血功能紊亂。入院時血液呈濃縮狀態(Hb、血脂均明顯升高)，纖維蛋白原升高，但PT、APTT延長，在血栓形成當日達最高水平(見圖4)，經溶栓抗凝治療後，PT逐漸縮短，考慮為血栓形成後凝血因子消耗過多所致。該患者有長期應用激素史，這進一步增加了血液黏滯度；近兩年服用CsA，可能加重內皮細胞損傷，促進血栓形成。
三、靜脈血栓形成的複發率及危險因素
該患者特殊之處在於反複靜脈血栓形成。已有研究表明，曾有血栓病史的患者易發生血栓再形成。Hansson等對738例深靜脈血栓患者隨訪3.7～8.8年，觀察血栓複發的情況。結果發現，初次血栓後1年累計複發率為7%，5年累計複發率為21.5%；第二次血栓後1年累計複發率為7.6%， 5年累計複發率為27.9%。初次血栓後5年內發生致命肺栓塞者約2.6%。進一步研究發現，血栓病史、下肢近端血栓及惡性腫瘤伴發血栓是血栓再形成的危險因子，初次血栓後長期口服抗凝劑有保護作用，而與性別、年齡、起始治療是否溶栓等因素無關。
迄今為止，有關血栓後口服抗凝劑的最佳維持時間尚未達成一致，這需要平衡血栓再形成與抗凝出血的風險。因此，評價血栓形成的個體是否易於發生血栓再形成顯得尤為重要。對於曾有過血栓病史，或血栓位於下肢近端的患者需積極抗凝治療。在抗凝治療時程研究(DURAC)中，Schulman等觀察到血栓後抗凝治療6周組兩年複發率為18.1%，而抗凝治療6個月組兩年複發率為9.5%。另一項研究發現，兩次血栓栓塞事件後抗凝治療6個月組4年血栓複發率為20.6%，而持續抗凝治療組4年血栓複發率為2.6%。由此凸顯血栓後尢其是再次血栓形成後長期抗凝治療的重要性。
四、抗凝溶栓治療
自1972年Bernie等成功地應用香豆素類治療一例左腎靜脈血栓後，抗凝治療即成為腎靜脈血栓的標準治療方法。肝素或低分子量肝素被廣泛地用於治療或預防靜脈血栓形成。其抗凝活性依賴於抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)，通過與AT-Ⅲ結合並增強其抗凝血因子Xa、Ⅱa的作用。低分子量肝素的半衰期長，不需要嚴格的凝血功能監測，臨床應用較為安全。但如上所述，腎病綜合征患者血AT-Ⅲ水平常較低，肝素作用不易發揮，因此必要時需給予新鮮血漿以補充AT-Ⅲ的水平。肝素的作用主要在於防止血栓再形成，以利於機體自身纖溶係統發揮溶栓作用，其本身沒有纖溶作用，因此嚴重血栓形成者常需積極溶栓治療。
目前常用的溶栓藥物有鏈激酶(sk)、尿激酶(uk)、重組組織型纖溶酶原激活劑(tPA)等，均可通過激活纖溶酶原，溶解纖維蛋白原或纖維蛋白。其溶栓作用迅速而確切，但同時會帶來出血及器官栓塞的並發症。對於下肢深靜脈血栓形成、存在廣泛腔靜脈血栓、曾有過肺栓塞病史的患者，溶栓過程中更易於發生肺栓塞，此時應考慮放置下腔靜脈濾器。
該患者存在包括下肢深靜脈及下腔靜脈在內的廣泛血栓，且病史中曾在溶栓治療時出現肺栓塞，本次溶栓極易導致再次肺栓塞，因此起病初首選低分子量肝素抗凝、東菱克栓酶降纖治療，防止新形成血栓。在下腔靜脈放置濾器後，采用重組鏈激酶溶栓，三天後複查右腎靜脈血流再通，右腎大小恢複正常，右下肢血流亦較前好轉，但未出現肺栓塞的表現，安全地進行了溶栓治療。下腔靜脈濾器放置後的長期抗凝治療是必要的，一方麵預防下肢及腔靜脈血栓再形成，另一方麵，降低因濾器攔截血栓後繼發下腔靜脈血栓形成的發病率。我們術後采用普通肝素或低分子量肝素，4天後交叉改用華法林抗凝，持續維持PT在正常值的1.5～2.5倍。有文獻建議華法林抗凝6～12個月，對於血液高凝狀態者需終生抗凝。
小結
該患者為嚴重腎病綜合征合並廣泛靜脈血栓，並且先後兩次腎靜脈血栓形成，臨床較少見。從患者整個疾病曆程中，我們可以得到幾點啟示：對於反複腎病綜合征、長期低蛋白血症的患者要早期抗凝治療，預防血栓形成；要注意無症狀的下腔靜脈血栓形成，正確地評價病情；一旦發生血栓，應及時采取適當的輔助檢查，準確判斷血栓的範圍、部位、性質，以便於采取合理的治療措施，防止嚴重並發症的發生。在溶栓治療後根據患者情況決定口服抗凝維持時間，以減少血栓再形成發生率。
