IgG4相關性疾病(IgG4-related diseaseIgG4-RD)以血清IgG4水平升高、受累組織IgG4陽性漿細胞浸潤為特征，合並有組織纖維化(腫大)或結節性(增生性)改變，全身多個組織和器官均可受累，中樞神經係統主要累及垂體、硬腦膜及顱骨。2003年，Kamisaw等首次提出IgG4-RD概念，得到了國際醫學界廣泛認可。2010年，Takahashi等將其正式命名。
IgG4相關性肥厚性硬腦膜炎(IgG4 -related hypertrophic pachymeningitis，IgG4-RHP)是IgG4-RD表現在顱內的一種罕見的自身免疫性疾病，以局限性或彌漫性硬腦膜增厚為表現，於2009年由Chan等首先報道，病因及發病機製尚不清楚，文獻多為個案報道，以往部分病例常被診斷為“特發性肥厚性硬腦膜炎”，臨床表現多樣，血清學檢查IgG4含量增高，頭顱MRI增強檢查見硬腦膜強化，明確診斷需要病理學檢查。本文對IgG4-RHP診治方法的研究進展進行綜述，深化對其認識，提高臨床診治水平。
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目前，尚無關於IgG4-RHP發病率的研究報道，文獻多為個案報道，國內外有學者對既往診斷為“特發性肥厚性硬腦膜炎”的病例進行回顧性分析，其中8%~29%的病例確診為IgG4-RHP，發病年齡為32~82歲，男女比例為21:13。對於該病的發病機製，目前文獻報道主要有以下觀點：①輔助性T細胞2型介導或其聯合調節性T細胞驅動的免疫應答可能是IgG4-RD的病理生理基礎，幼稚B細胞參與CD4+T細胞相關的T細胞依賴反應與IgG4-RHP的發病有密切關係，調節性T細胞產生白細胞介素(interleukin，IL)-10和轉化生長因子-β，其中IL-10可刺激B細胞產生IgG4，而轉化生長因子-β能誘導纖維組織增生的形成。②通過對IgG4-RHP腦脊液中IgG4寡克隆帶的研究發現，其自身的抗原特異性B細胞克隆群激活後，可轉變為分泌免疫球蛋白的漿細胞，其中部分IgG4陽性的漿細胞引起了某種未知的抗原驅動的特異反應，從而觸發的纖維炎性免疫反應。③由B淋巴細胞和T淋巴細胞介導、嗜酸性粒細胞及巨噬細胞參與的慢性炎症激活成纖維細胞，誘導膠原沉積，最終引起了組織增生及硬腦膜增厚。
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IgG4-RHP多為慢性起病，其症狀與其他原因引起的肥厚性硬腦膜炎相比無特異性，主要與受累的硬腦膜部位與範圍大小有關。①頭痛是該病最常見的症狀。有學者總結2009年以來文獻報道的33例IgG4-RHP，有頭痛症狀的病例占67%，其中國內報道12例IgG4-RHP病例均以頭痛為首發症狀。目前認為增生肥厚的硬腦膜產生的占位效應、靜脈竇梗阻、靜脈及腦脊液回流不暢等引起顱內壓增高是引起頭痛的主要原因，炎症性硬腦膜刺激亦可能引起頭痛。②全部顱神經均可受損，可單根神經受損，也可多根神經受損，增生肥厚的硬腦膜導致顱神經通過的顱底間隙變狹窄，繼而使顱神經受壓，造成其局部缺血或脫髓鞘病變，引起相應功能障礙，其中視神經、動眼神經與顱前窩硬腦膜病變有關，而後組顱神經與小腦幕、大腦鐮硬腦膜病變有關。③小腦幕增生肥厚壓迫小腦及橋小腦角可導致小腦性共濟失調。④肥厚的硬腦膜壓迫腦實質可造成癲癇及軀體感覺、運動功能障礙等。⑤亦有報道病變累及垂體、顱骨甚至眼眶、鼻咽部，引起內分泌及頜麵部局部改變。
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頭顱CT平掃顯示受侵犯的腦實質可呈等密度或低密度表現，增強檢查腦實質病變強化不明顯，對增生肥厚的硬腦膜強化明顯，有時被誤診為腦膜瘤。頭顱MRI檢查病灶T1WI呈現低信號或等信號，T2WI呈現稍低信號，增強掃描可見肥厚的硬腦膜大部分呈條帶樣或結節樣均勻強化，以大腦鐮、小腦幕的強化表現最具特征性，表現為病變的硬腦膜兩側呈“軌道樣”強化、中心為線樣無強化的“雙軌征”，若為結節樣強化，提示硬腦膜肥厚不均。典型IgG4-RD手術前後MRI表現見圖1。
圖1IgG4相關性肥厚性硬腦膜炎手術前後MRI表現A. 術前MRI T1WI呈現低信號;B. 術前MRI T2WI呈現稍低信號;C、D. 術前MRI增強掃描可見肥厚的硬腦膜呈“軌道樣”強化，中心為線樣無強化的“雙軌征”;E~H. 開顱手術切除部分增厚的硬腦膜，術後病理確診為IgG4相關性肥厚性硬腦膜炎，術後口服激素治療1年，複查頭顱MRI示病灶無複發
PET-CT利用18F標記脫氧葡萄糖為示蹤劑可發現病變呈典型高代謝表現，可同時評估顱內病灶的炎症程度及顱外病灶的位置。選用11C標記的甲硫氨酸，可準確的顯示出顱內病灶位置。
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4.1血清IgG4檢測
血清IgG4水平升高是IgG4-RD的重要特點，但20%~40%的IgG4-RD病人血清IgG4水平正常，故血清IgG4水平升高不是診斷IgG4-RD的唯一標準。部分IgG4-RHP即使腦脊液的IgG4水平升高，但血清IgG4仍在正常範圍內，尤其是病灶局限於硬腦膜處。有學者認為由於顱內存在血腦屏障，故其纖維化炎性過程被局限於顱內所致，如果IgG4-RHP病人出現血清IgG4水平升高，通常需考慮顱外存在病灶可能。
4.2腦脊液檢查
IgG4-RHP病人腦脊液常規、生化檢查結果並無特異性。Della-Torre等研究發現IgG4-RHP病人腦脊液IgG4中位濃度及腦脊液IgG4指數均顯著高於其他原因所致肥厚性腦膜炎的腦脊液檢查結果。有學者從IgG4-RHP病人腦脊液中發現寡克隆帶，並發現2例IgG4-RHP病人接受免疫抑製治療後腦脊液IgG 寡克隆區帶消失，腦脊液IgG4濃度明顯下降。
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IgG4-RHP大體病理為硬腦膜不同程度增厚甚至形成大小不等的結節，呈灰黃或灰褐色，質地較韌，血運較豐富，甚至侵犯顱骨內板。硬腦膜與皮質粘連，病變部位蛛網膜亦增厚，受侵犯的腦組織多呈灰白色，邊界不清，質軟，血供一般，受侵犯的靜脈竇多閉塞。鏡下見：①淋巴細胞和漿細胞浸潤，亦可見嗜酸性粒細胞浸潤，如果發現上皮樣細胞肉芽腫或以嗜中性粒細胞浸潤為主，不支持該診斷。②常合並閉塞性靜脈炎。③纖維結締組織顯著增生，膠原成分居多，成纖維細胞由中心向四周呈不規則放射狀排列，形成典型的席紋狀纖維化。免疫組織化學染色IgG4陽性漿細胞浸潤明顯，IgG4陽性細胞/IgG陽性細胞>40%，且IgG4陽性漿細胞>10個/高倍視野。
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IgG4-RHP確診需要依靠組織病理學、免疫組化、相關免疫學檢查，其診斷標準目前尚未統一，目前在診斷上主要參考2011年日本發表的IgG4-RD診斷指南：①一或多個器官出現彌漫性或局限性腫脹，或腫塊的臨床表現。②血清IgG4濃度≥1 350mg/L。③組織病理學檢查，顯著淋巴細胞、漿細胞浸潤、席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎;IgG4陽性漿細胞浸潤，IgG4陽性細胞/IgG陽性細胞>40%，且IgG4陽性漿細胞>10個/高倍視野。確診條件：上述3項具備;很可能診斷：上述第①項+第③項;可能診斷：上述第①項+第②項。腦膜活檢符合上述IgG4-RD 3項特征性病理表現中的①項或②項，同時IgG4陽性細胞/IgG陽性細胞>40%，且IgG4陽性漿細胞>10個/高倍視野，就可以診斷為IgG4-RHP。
但Deshpande等研究發現IgG4陽性漿細胞計數存在器官特異性，其在不同組織有不同的診斷臨界值，故認為隻要腦膜活檢標本中IgG4陽性漿細胞>10個/高倍視野即可明確診斷IgG4-RHP。IgG4-RHP常需與以下疾病相鑒別：①富於淋巴細胞漿細胞型腦膜瘤，好發於青年，常發於大腦凸麵，其次為橋小腦角及大腦鐮旁，頭顱MRI多表現為T1WI呈等、略低信號，T2WI呈等、略高信號，增強掃描可見明顯強化，病灶周邊較為毛糙，瘤周水腫明顯。病灶多包膜完整，呈灰白或灰紅色，實質多見。病理可見大量淋巴細胞(B細胞和T細胞)和漿細胞浸潤，可由淋巴濾泡形成，上皮細胞膜抗原、波形蛋白強陽性，淋巴細胞及漿細胞表麵抗原CD3、CD20、CD38 多為陽性。②脊索瘤型腦膜瘤，多發於幕上，亦可見於腦室係統，頭顱MRI多表現為T1WI等信號，T2WI 呈高信號，增強掃描呈明顯均勻強化。病理見腫瘤細胞呈簇狀或條索狀分布，間質呈黏液樣變，可伴淋巴細胞和漿細胞浸潤，免疫組化標記波形蛋白、上皮細胞膜抗原、病程相關蛋白及D2-40可呈陽性，膠質纖維酸性蛋白多呈陰性，Ki-67增殖指數3%~10%。③Rosai-Dorfman病，好發於兒童及青少年，以雙側頸部淋巴結無痛性腫大最為常見，發生於中樞係統少見，而中樞係統以累及硬腦膜多見。病理表現為淋巴細胞和漿細胞聚集，形成“明暗”相間的組織學特征，胞漿內可見具有顯著吞噬特性淋巴細胞，其周圍可見環形空暈，伴局灶膠原化，纖維化明顯。組織細胞表達CD68和S-100，但不表達α-平滑肌肌動蛋白、CD34。
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IgG4-RHP對糖皮質激素治療敏感，對於糖皮質激素的使用目前沒用統一的標準，大都參考IgG4-RD及肥厚性硬腦膜炎的用藥方案。美國治療方案為甲基強的鬆龍40~80mg/d，共4周，此後逐漸減停。日本治療方案為甲基強的鬆龍0.6 mg/kg/d，共2~4周，此後改為口服劑量每2周減5 mg，以2.5~5 mg/d維持3年。免疫抑製劑對IgG4-RHP也有較好的療效。有報道稱IgG4-RHP病人單獨使用甲氨蝶呤治療2年無複發。對於聯合使用糖皮質激素及甲氨蝶呤無效或複發的病例，改單用嵌合抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗後效果確切。由於IgG4-RHP需要病理學檢查以明確診斷，故對於保守治療不理想、出現腦實質或顱神經受壓明顯者應盡快手術，切除部分肥厚的硬腦膜及受侵犯的腦實質，對顱神經障礙及癲癇等症狀的緩解有積極作用。
