青年女性，反複發熱5個月伴皮疹
病例簡介
患者女性，22歲，學生。
主訴反複發熱伴皮疹5個月。
現病史2014年3月20日起，在獻血後第二天發熱，體溫最高達38.1℃，伴有寒戰、咳嗽、胸悶、頭暈、手腳麻木、乏力。3月25日就診外院。查體見咽部紅腫，咽後壁淋巴濾泡增生。給予物理降溫、阿奇黴素靜滴，治療效果不佳。自服“氨咖黃敏”退熱後出現皮疹，伴瘙癢。4月2日(起病2周)就診於華山醫院急診。查體見軀幹、四肢散在斑丘疹。血常規：嗜酸性粒細胞比例升高(其餘不詳)。考慮藥疹。予以甘草酸苷靜滴，仍有發熱、皮疹。呈全身散在紅色斑丘疹，部分有抓痕。伴有膝關節、髂關節及踝關節疼痛。予口服甲潑尼龍片16mg，qd。皮疹及發熱好轉，激素逐漸減量。5月16日，患者停用激素。5月23日，皮疹再發，無發熱。全身散在紅色斑丘疹，以背部、下腹部顯著。予口服甲潑尼龍片12mg，qd，皮疹再次好轉。激素逐漸減量至6mg。7月9日，出現咽痛、再次發熱，體溫最高為39.5℃，伴頭痛，肌肉痛及腹部不適。血常規檢查WBC11.84×109/L，肝功能檢查天冬氨酸氨基轉移酶(AST)41U/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)48U/L。予以左氧氟沙星0.5g，靜滴，體溫恢複正常。8月5日，患者再次出現發熱症狀，左氧氟沙星治療效果不佳。再次出現皮疹，形態與前類似。8月9日，胸部CT示：雙側腋窩、縱隔內多發淋巴結，脾髒腫大。2014年8月13日，收治華山北院感染科。
入院體檢神誌清，查體合作。皮膚黏膜未見淤點淤斑。全身皮膚可見散在皮疹、可見抓痕結痂，左頸部淋巴結可，咽 (下轉A7版)不紅，扁桃體無腫大，雙肺呼吸音清，未聞及幹濕音，心律齊，未聞及雜音，腹軟，無壓痛，全腹無壓痛反跳痛，肝肋下未及，脾肋下2指。雙下肢不腫。
實驗室檢查(8月13日)血常規：WBC10.51×109/L，中性粒細胞百分比(N)8.42×109/L，Hb98g/L，PLT187×109/L。肝功能：ALT957U/L，AST772U/L，總膽紅素(TBIL)14.4μmol/L。尿常規：蛋白(+)，紅細胞計數6.5/μl，白細胞計數184.7/μl。自身抗體：抗核抗體(ANA)顆粒型(1:1000)，核抗原多肽抗體(ENA)(-)，抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)(-)，雙鏈DNA(dsDNA)(-)。血沉(ESR)43mm/h。血培養：木糖氧化無色杆菌木糖氧化亞種。EB病毒(EBV)-DNA(-)。骨髓穿刺塗片：增生性骨髓象，以粒係增生顯著，粒係部分伴退行性變，堿性磷酸酶(NAP)積分顯著升高(73%陽性，積130分);紅係比例相對減少，鐵染色示內外鐵均減低;巨核係增生，血小板散在或成小簇可見;片上單核細胞、巨噬細胞比例增多，可見噬血現象(噬血細胞0.5%)。
影像學檢查超聲檢查：肝、胰未見明顯異常，脾髒腫大，右腎積水，左腎、膀胱未見明顯異常，雙輸尿管未見擴張，後腹膜淋巴結腫大。正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)示雙側頸部及鎖骨區，雙側腋窩多發淋巴結氟代脫氧葡萄糖(FDG)代謝增高[最大標化攝取值(SUVmax)4.2]，考慮炎性增殖性病變可能大，建議必要時淋巴結活檢，骨髓及增大脾髒FDG代謝輕度增高(SUVmax3.5)，考慮反應性增生可能，右腎盂及右側輸尿管積水。心髒超聲：少量心包積液。
病例討論
“南派”發言
湯正好 教授
上海交通大學附屬第六人民醫院感染科湯正好教授：
青年女性，發熱5個月。從發病時的情況來看，患者自服“氨咖黃敏”退熱後出現皮疹，停藥後5月23日再次出現皮疹，7月份又出現發熱、體溫達39.5℃，並伴咽痛、頭痛和肌肉酸痛，藥物疹的可能性小。從病史和輔助檢查來看，不能排除係統性紅斑狼瘡(SLE)等自身免疫性疾病。該患者有發熱、咽痛、皮疹、肝脾腫大，肝功能出現異常，也有慢性EB病毒活動性感染可能。還有一種可能是藥物誘發的自身免疫性肝病，患者一開始發熱用退熱藥出現皮疹，實驗室檢查抗核抗體滴度為1：1000，或許是停藥後出現的遲發性變態反應。
“北派”發言
葉峰 教授
西安交通大學附屬第一醫院感染科葉峰教授：
青年女性，病程長，多器官損傷。患者發熱、咽痛，有皮疹、脾髒及淋巴結腫大。激素有效，減量後再次發作，有皮疹、關節疼痛、肝髒損傷，而且出現了骨髓的嗜血細胞征象，整個過程更加符合EB病毒感染慢性化後的多器官損傷。查一下EB病毒早期IgM，進一步做骨髓活檢確診是否有EB病毒感染，可防止遺漏其他疾病。臨床微生物科現場會診
同濟大學附屬上海東方醫院檢驗科吳文娟教授：臨床上在不同情況下，對血培養標本采集的時機、方式和瓶數有相應的要求。菌血症一般是雙抽4瓶，但是懷疑感染性心內膜炎或亞急性心內膜炎的時候，24h內應3~5次抽取，因為瓣膜細菌入血的時機不一定是一次性的，如此陽性率會大一些。若考慮真菌感染，用血培養陽性對臨床的提示意義?真菌瓶做就會很有針對性。
對於這次血培養發現的木糖氧化無色杆菌木糖氧化亞種，是一種非發酵菌。一開始並不立即就考慮汙染，要看一下這次抽取的血培養有幾瓶陽性，(病例彙報者補充：1瓶)，可以隨後再多做幾次，(病例彙報者補充：又做了3次，都是陰性)，這樣便可以確定汙染的可能性大。病程進展
美羅培南1.0g，q8h，效果不佳，增強CT後可體溫平穩(激素有效)。8月23日起甲基強的鬆龍40mg，qd，靜脈滴注治療，仍有反複發熱及皮疹，體溫最高40℃。
8月29日檢查結果血常規：白細胞(WBC)9.36×109/L，中性粒細胞百分數(N)7.51×109/L，血紅蛋白(Hb)106g/L，血小板(PLT)183×109/L。肝功能：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)2267U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)1091U/L，總膽紅素(TBIL)117.9μmol/L，直接膽紅素(DBIL)102.5μmol/L，白蛋白26.5g/L。C反應蛋白5.65mg/L。彌散性血管內凝血(DIC)全套：凝血時間(PT)24.5s，凝血酶原時間(APTT)58.2s，纖維蛋白(FDP)49.0μg/mL，血漿纖維蛋白原(FIB)0.8g/L，D-二聚體20.190ng/ml。鐵蛋白17820μg/L。
患者高熱，口腔及咽喉疼痛明顯，查體見舌體及兩側頰黏膜散在潰瘍病灶，咽後壁未見明顯白膜覆蓋，吞咽藥物困難。血液科現場會診
複旦大學附屬華山醫院血液科陳彤教授：該患者有發熱、脾髒腫大、FIB減低、血清鐵蛋白明顯增高，骨髓片噬血細胞比例0.5%，可作出噬血細胞綜合征的診斷。骨髓噬血細胞不一定完全代表噬血情況，該患者可能肝脾噬血更嚴重，按照噬血細胞綜合征診斷的8條證據，已經滿足5條，可以診斷噬血細胞綜合征。
噬血細胞綜合征不是病因學診斷，病因包括感染、淋巴瘤、自身免疫性疾病，那是否有惡性腫瘤的情況?若無外周淋巴結明顯腫大，正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)可提供一些線索，該患者PET-CT結果提示全身淋巴結氟代脫氧葡萄糖(FBG)攝取量增高，但標化攝取值(SUV)為4.2，骨髓和肝髒FBG攝取量增高，SUV為3.5。若患者確實有血液性腫瘤，因為SUV值不高，傾向於考慮該腫瘤較惰性，但一般惰性腫瘤不會有這麼快進展的噬血現象，例如高熱、肝功能進行性惡化。除外淋巴瘤，可通過腫大淋巴結活檢病理來明確。
後續治療和隨訪
血液科會診，診斷：繼發性噬血細胞綜合征。建議治療：地塞米鬆20mg，qd，VP16150mg一次。
患者仍有高熱反複皮疹。隨訪血常規、肝功能仍未明顯恢複。9月9日，予丙種球蛋白20g×5天衝擊治療。9月18日，加用環孢素A，125mg，bid口服。患者症狀逐漸緩解，肝功能及鐵蛋白等指標較前明顯下降。
請仁濟醫院風濕科楊程德教授會診。患者反複出現發熱、皮疹，並有咽痛，激素應用前曾有膝關節、髂關節及踝關節疼痛。考慮原發病為成人斯蒂爾(Still)病可能性大，建議暫維持激素聯合環孢素治療方案。隨訪以進一步排除淋巴瘤。隨訪1年，患者激素逐漸減量，環孢素A已停用。病情穩定，無發熱皮疹再次發作。
華山醫院總結：病例3
該患者為年輕女性，起病出現發熱、皮疹、脾腫大，病程遷延，激素減量後病情反複，需考慮非感染性疾病，特別是結締組織病。但患者入院後予以激素效果不佳，病程中病情突然加重，使得醫生警惕其為血液係統腫瘤。請血液科會診考慮繼發性噬血細胞綜合征。噬血細胞綜合征為一類臨床綜合征，可由感染、腫瘤、炎症性疾病等多種病因引起，其預後與病因密切相關。目前治療方案主要為治療原發病，同時予以激素、VP16、環孢黴素、丙種球蛋白等以控製活化的網狀內皮係統，抑製炎症風暴。其診斷和治療需要依賴多學科合作，非感染科一家可為。患者根據臨床表現最後病因診斷為成人Still病，但始終應記住成人Still病是個排除性診斷，需密切隨訪患者情況。該患者隨訪一年，激素逐漸減量病情未發生反複，血液係統腫瘤可能性較小，但其他結締組織病尚未完全排除。華山醫院感染科“發熱待查”病例的病因中雖仍以感染性疾病為首位，但近年來血液係統疾病和結締組織病逐漸成為重要的病因組成。強大的多學科協作(MDT)團隊可為明確病因提供了良好的助力。
專家點評
倪語星 教授
上海交通大學附屬瑞金醫院臨床微生物科倪語星教授：聽了3個病例，談一些自己的感受。感染性疾病非常複雜，很難非黑即白，很難完全排除感染性疾病或非感染性疾病，伴有血液病、腫瘤等基礎病也不能排除感染，看起來不像感染也不能排除感染性疾病的可能;感染性心內膜炎，不能完全根據血培養的結果來判斷;血培養陽性不能確定一定是血源性感染，血培養陰性也不一定能排除，要辯證來看。
唐紅 教授
四川大學華西醫院感染科唐紅教授：3個病例有相似的地方，也有不同的線索，對此我也有一些體會。從醫生多年經驗的積累中得到的提示找證據;找證據過程中臨床醫生要和實驗室密切合作，並要特別注重標本的采集過程，當實驗室有結果不能解釋時，也可以多與臨床溝通;MDT合作對疑難疾病的診治更加有效，這一點大型醫院的優勢尤其突出。
陳永平 教授
溫州醫科大學附屬第一醫院感染科陳永平教授：發熱待查病例，需要全麵、豐富的知識進行思辨，這個正是感染科醫生的特長。在思辨過程中，找到重要線索就能一發破的，找出病因所在，所以要非常注重細節。此外，臨床經驗也非常關鍵，例如皮膚的表象可給予臨床提示，對於皮膚的一個結節是隱球菌源性還是其他皮疹，有經驗的醫生可以很快找到一個方向。
(A4~A7由姚俊華整理，張文宏、邵淩雲教授審閱，虞勝鐳醫生校對)
